作者: 夢見麵包
早在2007年， 曾上映過一部臺灣喜劇電影《基因決定我愛你》。 影片設定在不遠的未來， 生物科技的發展日新月異， 人類DNA測序幾乎已經完成，
而在現實生活中， 基因療法並不是什麼新鮮的詞。 基因療法的基本理念聽起來非常簡單：通過引入正確功能基因或阻斷錯誤基因的表達來操控具有缺陷的DNA表達。 事實上， 基因療法已不止一次地被稱作“又一大熱門”。 20世紀90年代末， 由於基因療法在臨床試驗中被發現導致極高死亡率， 自此頓然失寵。 諸多報導稱， 該領域的投資日趨萎縮， 但是， 基因療法的研究從未真正停止過。 在沉寂了十多年後， 基因療法在去年迎來了諸多好消息。 許多人相信， 經過改良後的基因療法， 在今年將迎來新的突破。
1.從熱門到冰點
1990年， 美國國家食品藥品監督管理局正式批准了第一個基因治療臨床試驗， 美國國立衛生研究院進行了世界上首次人體基因治療的臨床試驗。 一名年僅4歲患有先天性腺苷脫氨酶缺乏症的小女孩， 經過基因治療技術導入正常的腺苷脫氨酶基因， 患兒的免疫能力得以提高， 獲得了明顯的治療效果。 這項臨床試驗的成功是當今生物醫學發展最重要的篇章。
然而， 在1999年， 時任賓夕法尼亞大學人類基因療法研究所負責人的吉姆·威爾森教授開啟了一項基因療法針對先天性鳥氨酸轉甲醯酶缺陷症的臨床試驗。 賓大的科學家們改造出了一種弱化的病毒， 它們能將基因引入患者的肝臟， 恢復肝臟代謝氨的能力。 美國18歲少年Jesse Gelsinger， 也是該項目的倒數第二名患者， 在接受基因治療後， 體內產生了嚴重的免疫反應， 並於4天后去世。 這名18歲少年成為了首名死于基因療法臨床試驗的患者。 一場試驗的失敗， 讓科學家吉姆從明星科學家一夜淪為罪人。
吉姆·威爾森教授
FDA調查認為吉姆沒能及時制止這場悲劇的發生， 隨之而來的， 美國FDA終止了該大學的8項正在進行中的基因治療臨床試驗。 吉姆因此被研究所解職， 五年內不得參與任何人體試驗。 吉姆的課題組人數銳減80%， 而人類基因療法研究所現在也早已關閉。
雖然後期的調查結論證明，問題其實並不在基因治療本身。死者在治療前正在發熱，其用藥量也明顯超過FDA批准的標準且未上報。屍檢和實驗室檢查結果表明，門靜脈大劑量注射重組腺病毒激發了該例患者機體致命的免疫反應，導致多器官衰竭而死亡。這顯然是主診醫師為了儘快將基因治療推向臨床而違規操作的結果，與進行的基因治療製品本身無直接關係。但是，基因療法依舊因此遭受重創，人們對基因治療的熱情驟然間降至冰點。
隨後的2002年底到2003年，法國巴黎Necker兒童醫院報導重症聯合免疫缺陷綜合征接受基因治療的患者中，有2例出現了類白血病樣症狀。這2例患兒發生類白血病的原因可能與採用的鼠白血病病毒載體的整合位元點有關，導致某些細胞的失控性生長。這次源於法國的事件經過媒體的廣泛報導和渲染，又一次引發了公眾對基因治療安全性危機的大討論。從此，人們對基因治療的期望跌到了低谷，基因治療臨床試驗受到了更嚴格的監管，安全示範標準比其他治療方法設置的都要高出很多。
另一備受關注的失敗案例是Mydicar，該基因治療藥物曾有望幫助心功能不全患者不必接受心臟移植，但其在II期臨床試驗階段徹底失敗，隨後於2015年7月被終止開發。
2.沉寂多年後的自我救贖
客觀審視早期基因療法的發展，是不能否定基因療法的有效性的。尤其是逆轉錄病毒載體已在臨床試驗中應用了3000多例患者，總體上是安全的。相對於數千例正在接受基因治療的患者來說，發生不良反應的可能性是很低的，甚至低於許多目前正在進行臨床試驗的藥物。
法國巴黎Necker兒童醫院實踐中，接受基因治療後倖存下來的9例患兒，能夠離開無菌病房回到家中，正常生活。如果沒有做基因治療, 很難想像他們會是什麼結果。基因療法主要針對無法治癒的疾病，新的醫療手段給患者帶來的希望，利遠遠大於弊。如果人們期望一種新的治療手段是絕對安全的，那麼未來將沒有任何新的醫療手段。
許多專家認為，基因療法失敗的原因部分是源於其遞送機制以及脫靶效應，因此，找到更安全的載體，成為了基因療法的關鍵，這也成了閉門思過的吉姆威爾森教授鑽研的方向。幸運的是，他以猴子為模型，找到了一批安全高效的載體病毒。
時至2009年，基因療法在經過多年沉寂之後，頻頻傳來好消息。一系列基因療法試驗的成功表明，該領域已逐步擺脫過去失敗的陰影，重新燃起新的希望。2009年歲末，《科學》雜誌評出2009年十大科學突破，與生命科學有關的突破有4項，位列第7的就是“基因療法捲土重來”。
眼下，基因療法項目確實正逐漸贏回產業界的信心，據統計，相關投資金額在2009-2011年間出現下滑以及2012-2013年間再現走低之後，近幾年呈現最大增長，2014-2015年和2015-2016年間分別增長37%和47%。隨著投資的增加，該領域研究進展的相關報導也在增多。
1995—2016年在研基因療法藥物數量增長趨勢
2016年，業內聽到了許多關於基因療法的好消息。這也讓很多人相信，基因療法將在2017年大放異彩。果然，2017年，基因療法的好消息不斷。8月份，由諾華帶來的突破性CAR-T療法Kymriah獲批，用於白血病的治療。幾周後，Kite Pharma的又一款CAR-T療法Yescarta獲批，治療淋巴瘤。這不但是人類歷史上前兩款獲批的CAR-T療法，也是在美國境內獲批的前兩款基因療法。這兩款CAR-T療法都遵循了FDA體細胞療法和基因療法指南，對活體細胞的遺傳物質進行修改，並用於人類的治療。不少行業資深人士也依舊在期盼著“體內給藥式”基因療法的到來。
兩款CAR-T療法
美國Sangamo Therapeutics公司利用鋅指核酸酶(ZFN)技術實現人類歷史上首次患者體內基因組的編輯。緊接著，12月，由Spark Therapeutics帶來的基因療法Luxturna獲批上市，用於治療患有特定遺傳性眼疾的兒童和成人患者。它更符合人們對基因療法的想像 - 通過注射腺相關病毒載體把健康的基因送入所需的人體細胞內，合成具有正常功能的蛋白。簡單的生物學原理，為人生深陷黑暗的患者帶來了光明。美國FDA局長Scott Gottlieb博士在Luxturna獲批的官方通告中說道：“這個里程碑進一步強調了這一突破性方法有望治療廣泛疾病的潛力。幾十年來的研究努力在今年為罹患嚴重和罕見疾病的患者帶來了3款基因療法。我相信基因療法會成為治療的主流，甚至有望治癒許多最為嚴重和棘手的疾病。”
臨床階段的好消息也是接連不斷。Spark公司在Voretigene Neparvovec外，還開發了一款叫做SPK-9001的產品，它同樣獲得了美國FDA頒發的突破性療法認定，用於治療乙型血友病。美國科學院首度為生殖細胞的基因編輯鬆口。藥明康得集團合作夥伴Sangamo Therapeutics宣佈其在研療法SB-913完成了首例患者給藥。Bluebird Bio的基因療法Lenti-D取得了令人鼓舞的臨床結果。通過編輯幹細胞，這款療法可將含有正常功能的ABCD1基因引入到細胞內。據資料顯示，目前美國註冊的基因療法臨床試驗約有3000項，日本與中國註冊的基因療法分別有將近1000項，其中進入Ⅱ/Ⅲ期的基因治療臨床試驗方案近500項，共有7個基因治療產品已經在美國、歐盟、中國等國家上市。蘇州瑞博與美國Quark製藥公司開發的小核酸藥物QPI-1007於2015 年12月獲得國家食品藥品監督管理局批准，成為中國第一個獲批臨床試驗的小核酸藥物。蘇州瑞博董事長預計今年將有3個小核酸藥物進入臨床申報，明年將有2個小核酸藥物進入臨床申報。準備申報的藥物治療領域涉及眼疾、糖尿病、前列腺癌、乙肝和腦梗等病症。
當然，雖然好消息不斷。基因療法仍是一個高風險研發領域，如Juno Therapeutics公司開發的CAR-T細胞基因療法候選藥物在II期臨床試驗中造成3例死亡；Adaptimmune公司開發的用於黏液樣圓細胞型脂肪肉瘤的T細胞治療產品包括其計畫內的關鍵性臨床研究被部分叫停，但據報導，不是由於安全性問題。同時，基因療法一直以來面臨的諸如導入基因的表達和調控問題，許多基因早期診斷困難，缺乏對靶細胞定嚮導入基因的技術，基因治療載體的安全性和有效性問題，甚至是倫理道德問題一面沒有很好地解決辦法，面臨重要挑戰。
此外，也要關注基因藥物的投資回報問題。高昂的治療費用，讓普通患者望而卻步。格利貝拉是第一個在西方國家獲准上市的基因藥物，用於治療罕見性遺傳病—脂蛋白脂肪酶缺乏症。但這一歷經25年研發才艱難問世的藥物，因定價太高和需求不足而退出市場。
展望基因療法，樂觀地估計，隨著新技術的發展，基因療法會成為多種疑難雜症如免疫缺陷病、腫瘤等治療的重要選擇，並發揮積極作用。隨著生物工程技術的完善和基因表達調控系統的突破，基因靶向藥物將成為製藥工業的一個重要類別。
雖然後期的調查結論證明，問題其實並不在基因治療本身。死者在治療前正在發熱，其用藥量也明顯超過FDA批准的標準且未上報。屍檢和實驗室檢查結果表明，門靜脈大劑量注射重組腺病毒激發了該例患者機體致命的免疫反應，導致多器官衰竭而死亡。這顯然是主診醫師為了儘快將基因治療推向臨床而違規操作的結果，與進行的基因治療製品本身無直接關係。但是，基因療法依舊因此遭受重創，人們對基因治療的熱情驟然間降至冰點。
隨後的2002年底到2003年，法國巴黎Necker兒童醫院報導重症聯合免疫缺陷綜合征接受基因治療的患者中，有2例出現了類白血病樣症狀。這2例患兒發生類白血病的原因可能與採用的鼠白血病病毒載體的整合位元點有關，導致某些細胞的失控性生長。這次源於法國的事件經過媒體的廣泛報導和渲染，又一次引發了公眾對基因治療安全性危機的大討論。從此，人們對基因治療的期望跌到了低谷，基因治療臨床試驗受到了更嚴格的監管，安全示範標準比其他治療方法設置的都要高出很多。
另一備受關注的失敗案例是Mydicar，該基因治療藥物曾有望幫助心功能不全患者不必接受心臟移植，但其在II期臨床試驗階段徹底失敗，隨後於2015年7月被終止開發。
2.沉寂多年後的自我救贖
客觀審視早期基因療法的發展，是不能否定基因療法的有效性的。尤其是逆轉錄病毒載體已在臨床試驗中應用了3000多例患者，總體上是安全的。相對於數千例正在接受基因治療的患者來說，發生不良反應的可能性是很低的，甚至低於許多目前正在進行臨床試驗的藥物。
法國巴黎Necker兒童醫院實踐中，接受基因治療後倖存下來的9例患兒，能夠離開無菌病房回到家中，正常生活。如果沒有做基因治療, 很難想像他們會是什麼結果。基因療法主要針對無法治癒的疾病，新的醫療手段給患者帶來的希望，利遠遠大於弊。如果人們期望一種新的治療手段是絕對安全的，那麼未來將沒有任何新的醫療手段。
許多專家認為，基因療法失敗的原因部分是源於其遞送機制以及脫靶效應，因此，找到更安全的載體，成為了基因療法的關鍵，這也成了閉門思過的吉姆威爾森教授鑽研的方向。幸運的是，他以猴子為模型，找到了一批安全高效的載體病毒。
時至2009年，基因療法在經過多年沉寂之後，頻頻傳來好消息。一系列基因療法試驗的成功表明，該領域已逐步擺脫過去失敗的陰影，重新燃起新的希望。2009年歲末，《科學》雜誌評出2009年十大科學突破，與生命科學有關的突破有4項，位列第7的就是“基因療法捲土重來”。
眼下，基因療法項目確實正逐漸贏回產業界的信心，據統計，相關投資金額在2009-2011年間出現下滑以及2012-2013年間再現走低之後，近幾年呈現最大增長，2014-2015年和2015-2016年間分別增長37%和47%。隨著投資的增加，該領域研究進展的相關報導也在增多。
1995—2016年在研基因療法藥物數量增長趨勢
2016年，業內聽到了許多關於基因療法的好消息。這也讓很多人相信，基因療法將在2017年大放異彩。果然，2017年，基因療法的好消息不斷。8月份，由諾華帶來的突破性CAR-T療法Kymriah獲批，用於白血病的治療。幾周後，Kite Pharma的又一款CAR-T療法Yescarta獲批，治療淋巴瘤。這不但是人類歷史上前兩款獲批的CAR-T療法，也是在美國境內獲批的前兩款基因療法。這兩款CAR-T療法都遵循了FDA體細胞療法和基因療法指南，對活體細胞的遺傳物質進行修改，並用於人類的治療。不少行業資深人士也依舊在期盼著“體內給藥式”基因療法的到來。
兩款CAR-T療法
美國Sangamo Therapeutics公司利用鋅指核酸酶(ZFN)技術實現人類歷史上首次患者體內基因組的編輯。緊接著，12月，由Spark Therapeutics帶來的基因療法Luxturna獲批上市，用於治療患有特定遺傳性眼疾的兒童和成人患者。它更符合人們對基因療法的想像 - 通過注射腺相關病毒載體把健康的基因送入所需的人體細胞內，合成具有正常功能的蛋白。簡單的生物學原理，為人生深陷黑暗的患者帶來了光明。美國FDA局長Scott Gottlieb博士在Luxturna獲批的官方通告中說道：“這個里程碑進一步強調了這一突破性方法有望治療廣泛疾病的潛力。幾十年來的研究努力在今年為罹患嚴重和罕見疾病的患者帶來了3款基因療法。我相信基因療法會成為治療的主流，甚至有望治癒許多最為嚴重和棘手的疾病。”
臨床階段的好消息也是接連不斷。Spark公司在Voretigene Neparvovec外，還開發了一款叫做SPK-9001的產品，它同樣獲得了美國FDA頒發的突破性療法認定，用於治療乙型血友病。美國科學院首度為生殖細胞的基因編輯鬆口。藥明康得集團合作夥伴Sangamo Therapeutics宣佈其在研療法SB-913完成了首例患者給藥。Bluebird Bio的基因療法Lenti-D取得了令人鼓舞的臨床結果。通過編輯幹細胞，這款療法可將含有正常功能的ABCD1基因引入到細胞內。據資料顯示，目前美國註冊的基因療法臨床試驗約有3000項，日本與中國註冊的基因療法分別有將近1000項，其中進入Ⅱ/Ⅲ期的基因治療臨床試驗方案近500項，共有7個基因治療產品已經在美國、歐盟、中國等國家上市。蘇州瑞博與美國Quark製藥公司開發的小核酸藥物QPI-1007於2015 年12月獲得國家食品藥品監督管理局批准，成為中國第一個獲批臨床試驗的小核酸藥物。蘇州瑞博董事長預計今年將有3個小核酸藥物進入臨床申報，明年將有2個小核酸藥物進入臨床申報。準備申報的藥物治療領域涉及眼疾、糖尿病、前列腺癌、乙肝和腦梗等病症。
當然，雖然好消息不斷。基因療法仍是一個高風險研發領域，如Juno Therapeutics公司開發的CAR-T細胞基因療法候選藥物在II期臨床試驗中造成3例死亡；Adaptimmune公司開發的用於黏液樣圓細胞型脂肪肉瘤的T細胞治療產品包括其計畫內的關鍵性臨床研究被部分叫停，但據報導，不是由於安全性問題。同時，基因療法一直以來面臨的諸如導入基因的表達和調控問題，許多基因早期診斷困難，缺乏對靶細胞定嚮導入基因的技術，基因治療載體的安全性和有效性問題，甚至是倫理道德問題一面沒有很好地解決辦法，面臨重要挑戰。
此外，也要關注基因藥物的投資回報問題。高昂的治療費用，讓普通患者望而卻步。格利貝拉是第一個在西方國家獲准上市的基因藥物，用於治療罕見性遺傳病—脂蛋白脂肪酶缺乏症。但這一歷經25年研發才艱難問世的藥物，因定價太高和需求不足而退出市場。
展望基因療法，樂觀地估計，隨著新技術的發展，基因療法會成為多種疑難雜症如免疫缺陷病、腫瘤等治療的重要選擇，並發揮積極作用。隨著生物工程技術的完善和基因表達調控系統的突破，基因靶向藥物將成為製藥工業的一個重要類別。