心房顫動患者抗心律失常藥物使用及安全性分析
作者：何榕 杜昕 劉書旺 孫麗傑 李燕 曾輝 李豔瑩 孫超 張媛 馬長生 高煒
摘要
目的
瞭解國內心房顫動患者中抗心律失常藥物使用情況並評價其安全性。
方法
選取2011年1月至2013年12月中國心房顫動註冊研究中曾使用抗心律失常藥物治療的心房顫動患者4 008例， 調查胺碘酮、普羅帕酮、索他洛爾和莫雷西嗪的使用情況， 對患者進行定期隨訪， 記錄停藥及不良反應。
結果
所有使用抗心律失常藥物的心房顫動患者中， 2 579例(64.3%)服用胺碘酮， 1 247例(31.1%)服用普羅帕酮者， 服用索他洛爾和莫雷西嗪者僅有148例(3.7%)和34例(0.8%)。
服用胺碘酮、普羅帕酮、索他洛爾和莫雷西嗪的心房顫動患者隨訪24個月過程中停藥比例分別為28.8%(743/2 579)、25.1%(313/1 247)、14.2%(21/148)和32.4%(11/34)。
停用胺碘酮的患者中， 563例(75.7%)為遵醫囑停藥， 126例(17.0%)為自行停藥， 22例(3.0%)因藥物無效停藥， 僅有32例(4.3%)因出現不良反應停藥。 出現胺碘酮不良反應的患者中， 18例(56.3%)為甲狀腺功能異常， 4例(12.5%)出現心動過緩， 2例(6.2%)出現間質性肺炎及肺間質纖維化， 消化道反應、皮疹、轉氨酶升高等均為散發病例。
結論
我國心房顫動患者中胺碘酮和普羅帕酮是使用最多的抗心律失常藥物， 醫生對於抗心律失常藥物處方較規範，
心房顫動(房顫)是臨床上常見的心律失常， 流行病學調查顯示房顫患者發生卒中、心力衰竭以及死亡的風險明顯高於非房顫患者。 在房顫的治療領域， 對於反復發作的症狀性房顫， 抗心律失常藥物治療仍然是指南推薦的一線治療方案。 然而， 對於國內各級醫院使用抗心律失常藥物治療房顫的情況及藥物安全性， 目前尚缺乏大規模調查研究。
普羅帕酮、胺碘酮、索他洛爾和莫雷西嗪是臨床常用的房顫一線治療藥物。 本研究旨在瞭解國內房顫患者中上述4種藥物的使用情況，
資料與方法
1.研究物件：
選取2011年1月至2013年12月中國心房顫動登記研究(Chinese atrial fibrillation registry, CAFR)中曾使用抗心律失常藥物治療的心房顫動患者共4 008例。
入選患者來源於參與CAFR研究的北京市32家醫院， 其中包括三級醫院20家， 一、二級醫院12家。 入選標準為年齡>18歲， 近6個月內有確切的心電圖或者24 h動態心電圖記錄的心房顫動患者。
排除標準包括：可逆原因引起的一過性房顫；合併其他疾病， 預期生存時間<1年；合併瓣膜疾病， 以及任何瓣膜中度到重度狹窄或關閉不全。
患者入選時即收集其一般臨床資料、判定房顫類型以及是否合併高血壓病、糖尿病、腦血管病、心力衰竭、冠心病、非缺血性心肌病等病史，
初發房顫定義為首次出現的房顫， 無論其有無症狀和能否自動複律；陣發性房顫指能自行轉複， 持續時間<7 d的房顫；持續性房顫指持續時間≥7 d的房顫， 一般不能自行轉複。 本專案在2011年由北京安貞醫院倫理委員會審查通過， 符合臨床研究倫理要求。
2.抗心律失常藥物分類及隨訪：
記錄所有房顫患者口服抗心律失常藥物以及伴隨藥物的使用情況， 根據國際抗心律失常藥物分類標準進行分類， 主要包括Ⅰc類抗心律失常藥物普羅帕酮、莫雷西嗪及Ⅲ類抗心律失常藥物胺碘酮、索他洛爾。
患者入選後第3、6、12、18和24個月及以後每12個月進行定期門診隨訪。
(1)是否有新發心律失常發生；
(2)其他臟器損害情況， 包括消化道反應或症狀、肝功能異常、甲狀腺功能異常(胺碘酮組)、肺臟損害(胺碘酮組， 胸片或CT證實)以及其他判定與藥物相關不良反應。
3.統計學分析：
採用SPSS 13.0統計軟體進行資料分析。 正態分佈檢驗結果顯示研究資料符合正態分佈， 連續變數組間比較採用獨立樣本t檢驗及方差分析；分類變數組間比較採用卡方χ2檢驗。 P<0.05為差異有統計學意義。
結果
1.各種抗心律失常藥物使用情況及對比：
2011年1月至2013年12月入選中國房顫註冊研究的患者共10 393例，其中曾使用抗心律失常藥物治療的患者共4 008例(38.6%)。其中以服用胺碘酮者最多，共2 579例，占使用抗心律失常藥物治療患者64.3%；服用普羅帕酮者1 247例(31.1%)；服用索他洛爾者148例(3.7%)；服用莫雷西嗪的患者最少，共34例，占使用抗心律失常藥物治療患者0.8%。
2.使用不同抗心律失常藥物治療的房顫患者臨床特徵（表1）：
所有使用抗心律失常藥物治療的患者中，年齡<75歲的患者占89.4%，男性患者占65.3%。比較使用抗心律失常藥物治療患者的房顫類型，發現使用抗心律失常藥物治療的患者中66.7%為陣發性房顫，29.3%為持續性/永久性房顫，僅4%為初發房顫。
使用胺碘酮、普羅帕酮、索他洛爾和莫雷西嗪的房顫患者其合併高血壓(分別為54.8%、51.5%、44.6%和47.1%)、糖尿病(分別為14.8%、13.3%、19.6%和20.6%)和腦血管疾病(分別為10.6%、10.7%、12.2%和11.8%)的比例差異無統計學意義；但在使用胺碘酮和索他洛爾治療的房顫患者中，其合併心力衰竭(分別為4.0%和6.1%)、冠心病(分別為13.5%和17.5%)和非缺血性心肌病(分別為3.1%和2.0%)的比例明顯高於使用普羅帕酮治療的房顫患者合併心力衰竭(1.4%)、冠心病(7.4%)和非缺血性心肌病(0.7%)。
3.抗心律失常藥物的安全性分析：
在使用抗心律失常藥物治療的房顫入選患者中，隨訪觀察藥物使用情況及停藥原因。隨訪3、6、12、18及24個月後，使用胺碘酮的房顫患者中共有743例患者先後停藥，占使用胺碘酮患者總數28.8%；313例(25.1%)使用普羅帕酮的房顫患者先後停藥；使用索他洛爾的房顫患者中共有21例(14.2%)先後停藥；使用莫雷西嗪的房顫患者較少，隨訪過程中共有11例患者(32.4%)先後停藥（表2）。
胺碘酮停藥原因，遵醫囑停藥的患者占75.7%(563例)，因出現不良反應停藥的患者占所有停藥者4.3%(32例)，因藥物無效停藥者占3.0%(22例)，自行停藥的患者占17.0%(126例)。
因不良反應停藥的患者中，18例出現甲狀腺功能亢進/低下，占停藥患者總數56.3%，4例出現心動過緩(12.5%)，2例出現胺碘酮嚴重不良反應間質性肺炎及肺間質纖維化(6.2%)，其他如納差(1例，3.1%)、皮疹(2例，6.2%)、頭暈(1例，3.1%)、胃腸道反應(2例，6.2%)、哮喘(1例，3.1%)、轉氨酶升高(1例，3.1%)等均為散發病例。
討論
本研究對中國房顫註冊研究中曾經應用抗心律失常藥物治療的患者進行分析，首次全面瞭解國內房顫患者中抗心律失常藥物使用情況及其安全性。結果發現胺碘酮和普羅帕酮是國內房顫患者最常使用的2種抗心律失常藥物，使用胺碘酮的患者其合併器質性心臟病和心力衰竭的比例明顯高於普羅帕酮；房顫患者在使用抗心律失常藥物治療過程中均存在較高的停藥率，停用胺碘酮的患者中絕大部分是醫生處方停藥，僅有少數患者因為出現明顯不良反應而停藥。
隨著導管消融技術的進步，房顫指南的更新中提出導管消融可以作為部分陣發性房顫患者的初始治療，然而對於大部分症狀明顯的房顫患者而言，抗心律失常藥物治療仍然是指南推薦的一線治療方案。
本研究所選資料庫中的房顫患者接近40%曾經使用抗心律失常藥物治療，絕大部分抗心律失常藥物用於年齡<75歲的患者，且房顫類型以陣發性房顫為主。這些結果表明在中國的房顫患者中抗心律失常藥物仍然是一線治療方案。
年輕的陣發性房顫患者症狀往往更明顯，這些患者是房顫指南中推薦使用抗心律失常藥物治療的主要目標人群，而我們的調查結果顯示抗心律失常藥物治療也主要應用於陣發性房顫患者中，與指南推薦一致，表明在中國的房顫患者中抗心律失常藥物的使用適應證掌握規範。
在抗心律失常藥物的具體選擇方面，美國心臟病學學會(ACC)/美國心臟協會(AHA)/歐洲心臟病學學會(ESC)2006年聯合制定的房顫治療指南以及隨後至2014年的指南更新中，對於無器質性心臟病的房顫患者推薦氟卡尼、普羅帕酮和索他洛爾為維持竇性心律的一線用藥，而胺碘酮僅作為可選擇的替代藥物；對於合併有心力衰竭、高血壓合併左心室肥厚的患者胺碘酮為維持竇性心律的一線用藥；對於合併冠心病的患者推薦索他洛爾和多菲利特為一線用藥。
本調查結果顯示，在我國房顫患者中胺碘酮和普羅帕酮的處方率最高。胺碘酮主要應用於合併有心力衰竭和器質性心臟病患者，普羅帕酮則更多地應用於無器質性心臟病患者，應用索他洛爾的房顫患者合併冠心病的比例也高於胺碘酮和普羅帕酮。
這些結果表明在抗心律失常藥物的具體選擇方面，我國醫生的處方較規範，符合指南要求。與我們的調查結果相似，在歐美和中國臺灣的房顫患者中，胺碘酮是使用率最高的抗心律失常藥物，部分指南推薦胺碘酮應作為二線治療藥物的房顫患者依然處方了胺碘酮，這表明不同的醫生對於房顫治療指南的理解和執行還存在一些差異。
對於氟卡尼、多菲利特、決奈達隆等抗心律失常藥物，儘管指南中推薦可以作為房顫患者抗心律失常藥物治療的選擇，但是不同地區的藥物供給不同導致使用情況差異較大，美國的調查中使用率不到1%，丹麥患者中氟卡尼使用率為2.4%，而中國臺灣患者中則沒有上述藥物處方。同樣，這些藥物在國內很難獲得，從而限制了中國大陸患者的使用。
對於所有抗心律失常藥物而言，限制其使用的最大原因來源於其潛在的不良反應。大部分抗心律失常藥物都有致心律失常作用、負性肌力作用和負性傳導作用。像胺碘酮這樣的抗心律失常藥物還有甲狀腺功能異常、肺間質纖維化、肝功能損害以及神經、眼睛和皮膚改變等不良反應。
因此，2014年美國ACC/AHA制定的房顫治療指南中也特別提到在開始抗心律失常藥物治療之前需要評估使用抗心律失常藥物的風險(ⅠC)，考慮到胺碘酮潛在的毒性，只有在其他抗心律失常藥物無效或禁忌，並且評估了相關風險後才開始使用。
在本研究隨訪過程中，發現使用抗心律失常藥物治療的房顫患者中，這4種抗心律失常藥物都存在較高的停藥率；分析停用胺碘酮治療的原因，發現絕大部分是醫生處方停藥，只有少數是由於出現副作用停藥。這些結果反映了醫生對使用抗心律失常藥物治療可能出現潛在不良反應的擔憂。
與本研究結果相似，美國的調查結果也發現即使是在年齡<65歲且沒有器質性心臟病的房顫患者中，抗心律失常藥物的停藥率也超過40%，而且存在頻繁換藥的情況。這些結果表明，在房顫的藥物治療領域目前仍然沒有理想的抗心律失常藥物。
一些新型抗心律失常藥物，如維納卡蘭等，主要作用於心肌細胞的Kv1.5離子通道，抑制心房組織的複極過程。其作用具有心房選擇性，副作用發生率相對較低，安全性較好，而且有研究結果顯示維納卡蘭可以安全地應用於合併缺血性心臟病的房顫患者，有一定應用前景。
總之，目前在我國房顫患者中胺碘酮和普羅帕酮是使用最多的2種抗心律失常藥物，醫生對於抗心律失常藥物的處方基本符合指南推薦，用藥較規範；然而，抗心律失常藥物治療過程中也存在停藥率較高的情況，房顫患者的藥物治療領域仍缺乏更理想的藥物，期待進一步的新藥研發和臨床實踐。
中國心房顫動登記研究參加單位
中國心房顫動登記研究參加單位(排名不分先後)：首都醫科大學附屬北京安貞醫院，首都醫科大學附屬北京朝陽醫院，中日友好醫院，民航總醫院，北京市順義區醫院，首都醫科大學附屬北京同仁醫院，首都醫科大學附屬北京友誼醫院，中國醫學科學院北京協和醫院，北京市大興區舊宮醫院，北京中醫藥大學東直門醫院，北京大興區人民醫院，北京市房山區第一醫院，北京大學第三醫院，北京華信醫院(清華大學第一附屬醫院)，北京大學人民醫院，首都醫科大學附屬北京天壇醫院，北京甘家口社區衛生服務中心，北京市密雲縣醫院，首都醫科大學附屬復興醫院，中國醫學科學院廣安門醫院，王四營社區服務中心，解放軍總醫院，北京市昌平區中西醫結合醫院，北京大學醫院，北京大學第一醫院，清華大學附屬北京市垂楊柳醫院，北京中醫藥大學東方醫院，首都醫科大學附屬北京潞河醫院，首都醫科大學宣武醫院，海軍總醫院，解放軍第三〇七醫院，北京積水潭醫院
參考文獻【略】
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P<0.05為差異有統計學意義。結果
1.各種抗心律失常藥物使用情況及對比：
2011年1月至2013年12月入選中國房顫註冊研究的患者共10 393例，其中曾使用抗心律失常藥物治療的患者共4 008例(38.6%)。其中以服用胺碘酮者最多，共2 579例，占使用抗心律失常藥物治療患者64.3%；服用普羅帕酮者1 247例(31.1%)；服用索他洛爾者148例(3.7%)；服用莫雷西嗪的患者最少，共34例，占使用抗心律失常藥物治療患者0.8%。
2.使用不同抗心律失常藥物治療的房顫患者臨床特徵（表1）：
所有使用抗心律失常藥物治療的患者中，年齡<75歲的患者占89.4%，男性患者占65.3%。比較使用抗心律失常藥物治療患者的房顫類型，發現使用抗心律失常藥物治療的患者中66.7%為陣發性房顫，29.3%為持續性/永久性房顫，僅4%為初發房顫。
使用胺碘酮、普羅帕酮、索他洛爾和莫雷西嗪的房顫患者其合併高血壓(分別為54.8%、51.5%、44.6%和47.1%)、糖尿病(分別為14.8%、13.3%、19.6%和20.6%)和腦血管疾病(分別為10.6%、10.7%、12.2%和11.8%)的比例差異無統計學意義；但在使用胺碘酮和索他洛爾治療的房顫患者中，其合併心力衰竭(分別為4.0%和6.1%)、冠心病(分別為13.5%和17.5%)和非缺血性心肌病(分別為3.1%和2.0%)的比例明顯高於使用普羅帕酮治療的房顫患者合併心力衰竭(1.4%)、冠心病(7.4%)和非缺血性心肌病(0.7%)。
3.抗心律失常藥物的安全性分析：
在使用抗心律失常藥物治療的房顫入選患者中，隨訪觀察藥物使用情況及停藥原因。隨訪3、6、12、18及24個月後，使用胺碘酮的房顫患者中共有743例患者先後停藥，占使用胺碘酮患者總數28.8%；313例(25.1%)使用普羅帕酮的房顫患者先後停藥；使用索他洛爾的房顫患者中共有21例(14.2%)先後停藥；使用莫雷西嗪的房顫患者較少，隨訪過程中共有11例患者(32.4%)先後停藥（表2）。
胺碘酮停藥原因，遵醫囑停藥的患者占75.7%(563例)，因出現不良反應停藥的患者占所有停藥者4.3%(32例)，因藥物無效停藥者占3.0%(22例)，自行停藥的患者占17.0%(126例)。
因不良反應停藥的患者中，18例出現甲狀腺功能亢進/低下，占停藥患者總數56.3%，4例出現心動過緩(12.5%)，2例出現胺碘酮嚴重不良反應間質性肺炎及肺間質纖維化(6.2%)，其他如納差(1例，3.1%)、皮疹(2例，6.2%)、頭暈(1例，3.1%)、胃腸道反應(2例，6.2%)、哮喘(1例，3.1%)、轉氨酶升高(1例，3.1%)等均為散發病例。
討論
本研究對中國房顫註冊研究中曾經應用抗心律失常藥物治療的患者進行分析，首次全面瞭解國內房顫患者中抗心律失常藥物使用情況及其安全性。結果發現胺碘酮和普羅帕酮是國內房顫患者最常使用的2種抗心律失常藥物，使用胺碘酮的患者其合併器質性心臟病和心力衰竭的比例明顯高於普羅帕酮；房顫患者在使用抗心律失常藥物治療過程中均存在較高的停藥率，停用胺碘酮的患者中絕大部分是醫生處方停藥，僅有少數患者因為出現明顯不良反應而停藥。
隨著導管消融技術的進步，房顫指南的更新中提出導管消融可以作為部分陣發性房顫患者的初始治療，然而對於大部分症狀明顯的房顫患者而言，抗心律失常藥物治療仍然是指南推薦的一線治療方案。
本研究所選資料庫中的房顫患者接近40%曾經使用抗心律失常藥物治療，絕大部分抗心律失常藥物用於年齡<75歲的患者，且房顫類型以陣發性房顫為主。這些結果表明在中國的房顫患者中抗心律失常藥物仍然是一線治療方案。
年輕的陣發性房顫患者症狀往往更明顯，這些患者是房顫指南中推薦使用抗心律失常藥物治療的主要目標人群，而我們的調查結果顯示抗心律失常藥物治療也主要應用於陣發性房顫患者中，與指南推薦一致，表明在中國的房顫患者中抗心律失常藥物的使用適應證掌握規範。
在抗心律失常藥物的具體選擇方面，美國心臟病學學會(ACC)/美國心臟協會(AHA)/歐洲心臟病學學會(ESC)2006年聯合制定的房顫治療指南以及隨後至2014年的指南更新中，對於無器質性心臟病的房顫患者推薦氟卡尼、普羅帕酮和索他洛爾為維持竇性心律的一線用藥，而胺碘酮僅作為可選擇的替代藥物；對於合併有心力衰竭、高血壓合併左心室肥厚的患者胺碘酮為維持竇性心律的一線用藥；對於合併冠心病的患者推薦索他洛爾和多菲利特為一線用藥。
本調查結果顯示，在我國房顫患者中胺碘酮和普羅帕酮的處方率最高。胺碘酮主要應用於合併有心力衰竭和器質性心臟病患者，普羅帕酮則更多地應用於無器質性心臟病患者，應用索他洛爾的房顫患者合併冠心病的比例也高於胺碘酮和普羅帕酮。
這些結果表明在抗心律失常藥物的具體選擇方面，我國醫生的處方較規範，符合指南要求。與我們的調查結果相似，在歐美和中國臺灣的房顫患者中，胺碘酮是使用率最高的抗心律失常藥物，部分指南推薦胺碘酮應作為二線治療藥物的房顫患者依然處方了胺碘酮，這表明不同的醫生對於房顫治療指南的理解和執行還存在一些差異。
對於氟卡尼、多菲利特、決奈達隆等抗心律失常藥物，儘管指南中推薦可以作為房顫患者抗心律失常藥物治療的選擇，但是不同地區的藥物供給不同導致使用情況差異較大，美國的調查中使用率不到1%，丹麥患者中氟卡尼使用率為2.4%，而中國臺灣患者中則沒有上述藥物處方。同樣，這些藥物在國內很難獲得，從而限制了中國大陸患者的使用。
對於所有抗心律失常藥物而言，限制其使用的最大原因來源於其潛在的不良反應。大部分抗心律失常藥物都有致心律失常作用、負性肌力作用和負性傳導作用。像胺碘酮這樣的抗心律失常藥物還有甲狀腺功能異常、肺間質纖維化、肝功能損害以及神經、眼睛和皮膚改變等不良反應。
因此，2014年美國ACC/AHA制定的房顫治療指南中也特別提到在開始抗心律失常藥物治療之前需要評估使用抗心律失常藥物的風險(ⅠC)，考慮到胺碘酮潛在的毒性，只有在其他抗心律失常藥物無效或禁忌，並且評估了相關風險後才開始使用。
在本研究隨訪過程中，發現使用抗心律失常藥物治療的房顫患者中，這4種抗心律失常藥物都存在較高的停藥率；分析停用胺碘酮治療的原因，發現絕大部分是醫生處方停藥，只有少數是由於出現副作用停藥。這些結果反映了醫生對使用抗心律失常藥物治療可能出現潛在不良反應的擔憂。
與本研究結果相似，美國的調查結果也發現即使是在年齡<65歲且沒有器質性心臟病的房顫患者中，抗心律失常藥物的停藥率也超過40%，而且存在頻繁換藥的情況。這些結果表明，在房顫的藥物治療領域目前仍然沒有理想的抗心律失常藥物。
一些新型抗心律失常藥物，如維納卡蘭等，主要作用於心肌細胞的Kv1.5離子通道，抑制心房組織的複極過程。其作用具有心房選擇性，副作用發生率相對較低，安全性較好，而且有研究結果顯示維納卡蘭可以安全地應用於合併缺血性心臟病的房顫患者，有一定應用前景。
總之，目前在我國房顫患者中胺碘酮和普羅帕酮是使用最多的2種抗心律失常藥物，醫生對於抗心律失常藥物的處方基本符合指南推薦，用藥較規範；然而，抗心律失常藥物治療過程中也存在停藥率較高的情況，房顫患者的藥物治療領域仍缺乏更理想的藥物，期待進一步的新藥研發和臨床實踐。
中國心房顫動登記研究參加單位
中國心房顫動登記研究參加單位(排名不分先後)：首都醫科大學附屬北京安貞醫院，首都醫科大學附屬北京朝陽醫院，中日友好醫院，民航總醫院，北京市順義區醫院，首都醫科大學附屬北京同仁醫院，首都醫科大學附屬北京友誼醫院，中國醫學科學院北京協和醫院，北京市大興區舊宮醫院，北京中醫藥大學東直門醫院，北京大興區人民醫院，北京市房山區第一醫院，北京大學第三醫院，北京華信醫院(清華大學第一附屬醫院)，北京大學人民醫院，首都醫科大學附屬北京天壇醫院，北京甘家口社區衛生服務中心，北京市密雲縣醫院，首都醫科大學附屬復興醫院，中國醫學科學院廣安門醫院，王四營社區服務中心，解放軍總醫院，北京市昌平區中西醫結合醫院，北京大學醫院，北京大學第一醫院，清華大學附屬北京市垂楊柳醫院，北京中醫藥大學東方醫院，首都醫科大學附屬北京潞河醫院，首都醫科大學宣武醫院，海軍總醫院，解放軍第三〇七醫院，北京積水潭醫院
參考文獻【略】
長按上方二維碼關注“心內空間”吧！