肉瘤的免疫治療時代，是否開始？

肉瘤是一類罕見的，異質性大的惡性腫瘤，目前主要治療手段仍停留在化療，患者的預後較差。既往進行過大量研究，探尋肉瘤潛在的分子治療靶點，但因為這類疾病異質性大，並沒有發現特別有臨床意義的治療靶點。免疫治療可能給這類患者治療帶來新希望，近日，《Lancet Oncology》雜誌發表了一項II期研究，探索Nivolumab ± ipilimumab用於既往經治的晚期肉瘤的療效和安全性。

背景

肉瘤一類罕見的，起源於間質的惡性腫瘤，異質性大，可分為100多種不同的亞型，約占成人惡性腫瘤的1%。對於新診斷的轉移性肉瘤，目前獲批的治療方案為多柔比星單藥或吉西他濱聯合多西他賽方案，

兩個方案的療效相當， ORR約為18%， PFS約為5個月， OS約為16個月。一線治療後的患者，目前美國FDA已經批准了一些系統性治療方案，包括帕唑帕尼、曲貝替定和艾日布林用於特定亞型的肉瘤患者。以上方案用於二線或以上治療，相比安慰劑可以給患者帶來一定的PFS或OS獲益。然而，總體人群的ORR率較低，小於10%，中位PFS約為4個月，中位OS短於14個月。在近期公佈的一項II期研究中，接受多柔比星聯合olaratumab治療的轉移性軟組織肉瘤患者，相比于多柔比星單藥治療，可以顯著延長患者的OS，中位OS分別為26.5個月和14.7個月， HR 0.46；95%CI 0.30-0.71；P=0.0003。基於這一研究結果，多柔比星聯合olaratumab獲批用於軟組織肉瘤治療。但該研究僅為一項II期研究，需要更大樣本量但隨機III期臨床研究的證實，

目前III期研究已經結束入組。儘管目前FDA已經批准了這一治療方案，但對於轉移性肉瘤患者而言，仍有很多未被滿足的需求，期待更多高效低毒的治療方案，以期延長患者的總生存。

近年來，免疫檢查點抑制劑引領了眾多腫瘤治療的變革，在多個瘤種中，相比於其他系統性治療，免疫治療顯示出長久的療效，顯著改善患者的總生存。在一些肉瘤患者中，也檢測到PD-L1表達，表達率為12%-65%不等，不同組織學類型的肉瘤，取材的時間不一，檢測的方法等，都影響PD-L1的表達。因此，很難採用PD-L1表達作為一個預測標誌物。此外，一些研究資料提示，無論患者PD-L1的表達狀態，均可以從免疫檢查點抑制劑治療中獲益。目前，

免疫治療用於肉瘤患者的療效資料較少。在一項小型的II期研究中，滑膜肉瘤患者接受ipilimumab 3mg/kg， q3w治療，沒有患者觀察到客觀緩解。另一項II期研究，入組了80例骨和軟組織肉瘤的患者接受Pembrolizumab單藥治療，結果顯示軟組織肉瘤患者中18%取得了客觀緩解，所有取得療效的患者均為未分化的多形性肉瘤或脂肪肉瘤。 40例骨肉瘤患者，僅2例取得客觀緩解， 1例為骨肉瘤，另一例為低分化的軟骨肉瘤。這一研究提示，在大多數亞型的肉瘤患者中， Pembrolizumab的療效降低，這提示Pembrolizumab單藥並不能完全啟動受抑制的效應T細胞。未分化的多形性肉瘤是一類嚴重性腫瘤，腫瘤組織中有大量的浸潤淋巴細胞，因此，這類患者可以從Pembrolizumab治療中獲益。而其餘大多數亞型的肉瘤患者，

腫瘤組織中並沒有浸潤性免疫細胞，因此可能需要採用免疫聯合治療的模式。在小鼠黑色素瘤模型中，抗CTLA-4單抗和抗PD-1單抗的聯合顯示出協同效應，此外，這一聯合方案對比化療。已經在多個瘤種中顯示出較好的臨床療效。基於此，我們進行了這項研究，探索nivolumab單藥和nivolumab聯合ipilimumab治療轉移性肉瘤患者的療效。

方法

這是一項多中心，開放，非比較的隨機II期臨床研究，在全美15個研究中心招募，稱為Alliance A091401研究。入組18歲或以上的組織學確診的骨或軟組織肉瘤患者，患者臨床分期為局部晚期，不可切除或轉移性肉瘤。至少有1個可測量病灶， ECOG PS評分0-1分，預計生存時間超過3個月，且至少接受過一些系統性治療。患者隨機分配至接受：1. nivolumab 3mg/kg， q2w直至疾病進展，

最長用藥時間為2年；2. nivolumab 3mg/kg， ipilimumab 1mg/kg， q3w，連續使用4個週期後，給予nivolumab 3mg/kg， q2w維持治療直至疾病進展，最長用藥時間為2年。主要研究終點為確認的ORR，定義為經過連續2次評價確認的CR或PR。次要研究終點包括療效持續時間，臨床獲益率， PFS和OS。

結果

研究共入組85例患者，其中43例患者接受nivolumab單藥治療， 42例患者接受接受nivolumab聯合ipilimumab治療。其中1例分配至接受nivolumab單藥治療的患者要求出組，因此不納入安全性和療效分析。另1例分配至nivolumab聯合ipilimumab治療組的患者因無可評估病灶，不納入主要研究終點分析。最終，兩組各有42例患者納入安全性分析；其他療效終點指標分析， nivolumab單藥42例，聯合治療組41例。本次數據分析，兩組各納入了前38例可以進行療效評估的患者，研究入組流程圖見下圖1.

圖1.研究入組流程圖

入組患者均為經治患者，85例患者中，52例（61%）既往接受過至少3線化療。兩治療組最常見的肉瘤類型為骨肉瘤（9例，11%），平滑肌肉瘤（29例，34%），脂肪肉瘤（5例，6%），梭形細胞肉瘤（11例，13%），未分化的多形性肉瘤或惡性纖維組織細胞瘤（11例，13%）.

•資料截止日期為2017年4月24日，在nivolumab單藥組中，可評估療效的42例患者中，15例（32%）患者仍存活，中位隨訪時間為13.6個月，中位治療時間為2.3個月。27例患者死亡，其中25例死於疾病進展，2例死亡原因未知。38例可評估療效的患者中，2例患者確認PR，1例為腺泡狀軟組織肉瘤，另1例為非子宮平滑肌肉瘤。因此，nivolumab單藥治療組中，確認的ORR為5%（95%CI：1-16）。另1例肉瘤（NOS）患者，取得非確定的PR，見下圖2A。在nivolumab+ipililumab聯合治療組中，至資料截止，41例可評價患者中，20例（49%）患者仍然存活，中位隨訪時間為14.2個月，中位治療持續時間為3.7個月。21例患者死亡，其中16例死於疾病進展，4例原因未知，1例死於敗血症。38例可評價療效的患者中，6例確認取得療效緩解。因此，聯合治療組中，確認的ORR為16%（95%CI：7-30）。確認緩解的患者中，1例為子宮平滑肌肉瘤，1例為非子宮平滑肌肉瘤，1例為黏液纖維肉瘤，2例為未分化的多形性肉瘤或惡性纖維組織細胞瘤，1例為血管肉瘤。另有1例未分化的多形性肉瘤或惡性纖維組織細胞瘤為非確認的療效緩解，見下圖2B。

圖2. 患者的療效瀑布圖。A.nivolumab單藥組；Bnivolumab+ ipilimumab聯合治療組

在nivolumab單藥治療組，2個確認疾病患者的患者分別出現在用藥1.2個月和1.3個月，療效持續時間分別為3.2個月和11.6個月，見下圖3A。聯合治療組，6個確認疾病患者的患者分別出現在用藥1.3-4.4個月之後，中位療效持續時間為6.2個月，見下圖3B。

在單藥治療組，4例（10%）患者取得6個月的臨床獲益，1例（2%）患者取得12個月的臨床獲益。在42例可評估療效的患者中，37例（88%）患者最佳療效為PD。在聯合治療組，6例（12%）患者取得6個月的臨床獲益；5例（12%）患者取得12個月的臨床獲益。

圖3. 患者的療效持續時間。A.nivolumab單藥組；Bnivolumab+ ipilimumab聯合治療組

Nivolumab單藥治療組和聯合治療組的中位PFS分別為1.7個月和4.1個月；兩組的中位OS分別為10.7個月和14.3個月，分別見下圖4A和4B。

圖4. 患者的PFS和OS數據。A.nivolumab單藥組；Bnivolumab+ ipilimumab聯合治療組

所有接受治療的84例患者中，均出現不同級別的不良事件（AE）。在單藥治療組，最常見的3度或以上的AE為貧血（10%），淋巴細胞數目減少（7%），脫水，脂肪酶增高，疼痛，胸腔積液，呼吸衰竭，第二原發良性腫瘤和尿路阻塞（發生率均為5%）。任意級別的治療相關的AE發生率兩組相似。在單藥治療組中，最常見的治療相關的AE為乏力（29%），疼痛（21%），貧血（14%）和瘙癢（14%）。聯合治療組，常見的治療相關的AE包括乏力（33%），皮疹（19%），腎上腺功能不足（6%），甲狀腺功能減低（6%），疼痛（6%）和貧血（6%）。3-4度的治療相關的AE，聯合治療組（14%）高於單藥組（7%）。治療相關的嚴重不良事件，單藥治療組發生率為19%，包括貧血，厭食，脫水，血小板計數減低，腹瀉，發熱，肌酸酐升高和胸腔積液，發生率均為2%；聯合治療組發生率為26%，包括腎上腺功能不足（7%），ALT升高（7%），低鈉血症（5%），貧血（2%），AST升高（2%），乏力（2%），疼痛（2%）和瘙癢（2%）。兩組均未觀察到治療相關死亡。

結論和討論

研究顯示，Nivolumab聯合ipilimumab用於未加選擇的，既往經過多線治療後的晚期肉瘤患者，取得了16%的客觀緩解率，這與標準化療的療效相當。相比于Nivolumab單藥組，Nivolumab聯合ipilimumab方案達到了既定的研究終點，因此支持後續進一步的研究。後續，應根據這一II期研究結果，選擇特定亞型的肉瘤患者，且腫瘤組織中可以檢測到浸潤淋巴細胞的患者進行進一步的研究。此外，可以在患者疾病更早期接受免疫治療。

參考文獻

Nivolumab with or without ipilimumab treatment for metastatic sarcoma (Alliance A091401): two open-label, non-comparative, randomised, phase 2 trials. Lancet Oncol 2018 Published Online January 19, 2018