《Lancet Oncology》雜誌於1月17號線上發表了MD安德森癌症中心的一項隨機對照II期研究（NCT02231775）。 對於手術可切除的高危黑色素瘤患者， 在手術前後加入dabrafeni與trametinib的兩藥聯合治療， 相對於標準治療為患者帶來明顯的獲益。
背 景
BRAFV600突變型約占皮膚黑色素瘤患者的一半。 目前靶向藥物dabrafenib和trametinib已被批准治療IV期BRAFV600突變型黑色素瘤患者， BRAF和MEK抑制劑的聯合使用效果顯著 。 對於III期黑色素瘤患者， 目前標準治療推薦手術或必要時加入輔助治療， 但標準治療尚不足以治癒大多數患者。 本研究的作者認為使用dabrafenib和trametinib作為新輔助治療的方案治療高危黑色素瘤患者，
方 法
這是一項單中心， 開放標籤， 隨機II期試驗。 入組標準為：年齡≥18歲；組織學或細胞學證實可手術可切除；臨床III期或低度轉移IV期；具有BRAFV600E或BRAFV600K（即Val600Glu或Val600Lys）突變；ECOG評分0-1；預期存活時間超過3年；並且之前沒有接觸過BRAF或MEK抑制劑治療的黑色素瘤患者。 排除標準：轉移至骨、腦;。 將患者按1：2比例隨機分配到標準治療組(手術+/-輔助)和試驗組（新輔助+手術+輔助）， 8周新輔助方案為：口服dabrafenib 150 mg， 每天2次， 口服trametinib 2 mg /天；隨後進行手術；術後1周開始輔助治療， 方案為dabrafenib和trametinib聯用44周， 整個療程共計52周）。 分層因素為疾病分期。 主要終點指標是研究者評估的12個月無事件生存率。 主要分析資料集為ITT集。
結 果
2014年10月23日至2016年4月13日之間， 共有7名患者隨機分配到標準治療組，
預後
患者入組1/4時進行中期分析， 結果顯示dabrafenib和trametinib聯合應用到新輔助和輔助治療中顯著延長了患者的無事件生存期。 中位隨訪18.6個月（IQR 14.6~23.1）時， 對照組的7名患者全部發生進展， 而試驗組患者中僅有4例（4/14）發生進展。 試驗組和對照組的中位無事件生存時間分別為19.7個月和2.9月(試驗組：19.7， 95% CI:16.2–not estimable；對照組：2.9， 95% CI 1.7-not estimable) , HR=0.016, 95%CI 0.00012-0.14， p <0.0001）（圖1）。 試驗組的中位無轉移生存時間還未觀察到， 對照組是7.7個月(HR=0.024, 95%CI 0.00017-0.28， p <0.0001）（圖2）。 兩組的總生存無統計學差異（圖3）。
圖1 兩組患者無進展生存曲線
圖2 兩組患者無遠處轉移生存曲線
圖3 兩組患者的總生存曲線
安全性
新輔助和輔助治療聯用dabrafenib和trametinib耐受性良好， 未出現4級不良事件或治療相關死亡。 Dabrafenib聯用trametinib組不良反應主要集中在一、二級不良事件， 包括寒戰（12例[92%]）， 頭痛（12例[92%]）和發熱（10例[77%]） ；僅有2例[15%]發生3級不良事件——腹瀉。
試驗組的疾病緩解情況
隨機到試驗組的14例患者中， 1例撤銷知情同意， 13例按照方案接受了dabrafenib和trametinib的聯合治療， 經過8周的新輔助治療後， 13例患者全部達到SD（疾病控制）， 其中11例（85%）取得影像學緩解， 包括2例完全緩解和9例部分緩解（圖4）.
圖4 試驗組13例患者在新輔助治療8周後的腫瘤緩解情況
試驗組最終有12例患者在新輔助治療後接受手術，有7例（58%）患者在手術時達到病理完全緩解，2例（17%）達到病理部分緩解，3例（25%）患者仍有50%以上的殘餘病灶，認為病理不緩解（圖5）。
圖5 試驗組12例接受手術患者的病理緩解情況
試驗組PCR和非PCR患者的基因表達
磷酸化細胞外信號調節激酶（PERK），可轉入細胞核，通過磷酸化活化轉錄因數而調控特定基因的表達。達到病理完全緩解的患者組織中基線pERK水準顯著低於非PCR患者，CD8+
PD-1 T 細胞中TIM-3和LAG-3的表達在PCR患者中也顯著降低（圖6）。
圖6 試驗組中PCR和非PCR患者的基因表達情況
結論
研究結果表明，新輔助和輔助治療中聯合使用dabrafenib和trametinib，可顯著改善手術可切除的高危黑色素瘤患者的預後, 並支持這種治療方法的安全性。III期黑色素瘤患者標準治療是推薦手術，選擇性加入輔助治療，但療效表現欠佳。之前的證據顯示，BRAF與MEK抑制劑聯合用於轉移性黑素瘤方面是有效的，特別是在低腫瘤負荷的患者中。可手術切除的III期和寡轉移性黑素瘤患者屬於高危人群，5年存活率尚不到50%。1990年-2014年僅有5個單臂新輔助試驗，包括新輔助替莫唑胺，高劑量干擾素，以及三種黑色素瘤患者的生物化學療法。尚沒有對新輔助BRAF或MEK抑制劑治療的前瞻性研究，也沒有對新輔助治療與標準治療頭對頭比較的前瞻性研究。本研究的價值在於這是對高危、可切除、BRAFV600E或BRAFV600K突變的黑色素瘤患者中，進行的第一個新輔助治療與標準治療對比的隨機試驗。儘管試驗提前終止，但為這部分患者提供了潛在的新治療選擇。目前這項研究的試驗組仍在繼續進性。
參考文獻
Neoadjuvant plus adjuvant dabrafenib and trametinib versus standard of care in patients with high-risk, surgically resectable melanoma: a single-centre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncology. January 17, 2018. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30015-9.
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試驗組最終有12例患者在新輔助治療後接受手術，有7例（58%）患者在手術時達到病理完全緩解，2例（17%）達到病理部分緩解，3例（25%）患者仍有50%以上的殘餘病灶，認為病理不緩解（圖5）。
圖5 試驗組12例接受手術患者的病理緩解情況
試驗組PCR和非PCR患者的基因表達
磷酸化細胞外信號調節激酶（PERK），可轉入細胞核，通過磷酸化活化轉錄因數而調控特定基因的表達。達到病理完全緩解的患者組織中基線pERK水準顯著低於非PCR患者，CD8+
PD-1 T 細胞中TIM-3和LAG-3的表達在PCR患者中也顯著降低（圖6）。
圖6 試驗組中PCR和非PCR患者的基因表達情況
結論
研究結果表明，新輔助和輔助治療中聯合使用dabrafenib和trametinib，可顯著改善手術可切除的高危黑色素瘤患者的預後, 並支持這種治療方法的安全性。III期黑色素瘤患者標準治療是推薦手術，選擇性加入輔助治療，但療效表現欠佳。之前的證據顯示，BRAF與MEK抑制劑聯合用於轉移性黑素瘤方面是有效的，特別是在低腫瘤負荷的患者中。可手術切除的III期和寡轉移性黑素瘤患者屬於高危人群，5年存活率尚不到50%。1990年-2014年僅有5個單臂新輔助試驗，包括新輔助替莫唑胺，高劑量干擾素，以及三種黑色素瘤患者的生物化學療法。尚沒有對新輔助BRAF或MEK抑制劑治療的前瞻性研究，也沒有對新輔助治療與標準治療頭對頭比較的前瞻性研究。本研究的價值在於這是對高危、可切除、BRAFV600E或BRAFV600K突變的黑色素瘤患者中，進行的第一個新輔助治療與標準治療對比的隨機試驗。儘管試驗提前終止，但為這部分患者提供了潛在的新治療選擇。目前這項研究的試驗組仍在繼續進性。
參考文獻
Neoadjuvant plus adjuvant dabrafenib and trametinib versus standard of care in patients with high-risk, surgically resectable melanoma: a single-centre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncology. January 17, 2018. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30015-9.
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