踐行指南——從最新美國ACC心力衰竭共識看ARNI臨床使用

編者按：近日，美國心臟病學學會（ACC）最新發佈的《2017年優化心力衰竭治療決策路徑專家共識》，回答了關於射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）的10個關鍵問題。其中，關於心力衰竭新藥血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）的推薦是一大亮點。目前，沙庫巴曲纈沙坦已在我國上市，為HFrEF治療提供了新的重要選擇。為説明臨床醫生更全面瞭解相關進展及資訊，本刊特邀中國人民解放軍總醫院董蔚教授，就ARNI的指南地位及臨床應用方法進行精闢詮釋。

一、解讀美國心力衰竭指南：奠定ARNI在 HFrEF治療中的“新金三角”地位

HFrEF基石藥物添新員

關於HFrEF的藥物治療，國內外權威心力衰竭指南均一致推薦血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑共同組成傳統“金三角”基石治療。 2016年5月，美國心臟病學學會（ACC）、美國心臟協會（AHA）和美國心力衰竭學會（HFSA）聯合發佈了《關於心力衰竭新型治療藥物的更新》，

其中將ARNI列為與ACEI、ARB地位相當的治療推薦之一：“對於處於臨床心力衰竭階段（階段C）的慢性HFrEF患者，推薦給予下列腎素-血管緊張素系統（RAS）抑制劑（ACEI或ARB或ARNI）聯合β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑治療，以降低發病率和死亡率（I級推薦）”[1]。

該更新在心力衰竭治療方案的補充發展中具里程碑性意義，直接將ARNI推薦為RAS抑制劑中可供選擇的新型藥物，從而奠定了其在HFrEF治療中的基石地位。 2017年ACC《優化心力衰竭治療決策路徑專家共識》再次明確了ARNI治療地位，並對其具體使用方法進行細化介紹（圖1）[2]。

圖1. 2017ACC共識：HFrEF藥物治療流程

ANRI立足循證獲益多

ARNI之所以被美國權威心力衰竭指南強烈推薦為HFrEF“金三角”治療的藥物之一，是基於充分循證醫學證據證實其可為患者帶來更多獲益。 PARADIGM-HF研究是迄今為止在HFrEF患者中進行的規模最大且地域範圍最廣的死亡率-發病率試驗，共隨機納入47個國家985個中心8442例（其中包括我國351例）患者。結果顯示，對已耐受足夠劑量ACEI/ARB治療的HFrEF患者，與依那普利相比，

沙庫巴曲纈沙坦顯著降低主要終點（心血管死亡和心力衰竭住院）、心血管死亡、心力衰竭住院、全因死亡的風險分別達20%、20%、21%、16%（均P<0.001），延緩疾病進展並改善生活品質，且具有良好的安全性[3]。該研究為ARNI在指南中的地位提供了高級別循證支援。

二、探討ARNI起始時機：從ACEI/ARB的轉換治療需個體化

關於ARNI的起始時機， 2017年ACC《優化心力衰竭治療決策路徑專家共識》推薦，接受ACEI/ARB穩定治療的紐約心功能分級（NYHA）II~III級HFrEF患者，如估算腎小球濾過率（eGFR）≥30 ml/（min·1.73 m2）且血壓足夠，即可轉換為沙庫巴曲纈沙坦[2]。該共識同時指出，臨床實踐中可能會遇到符合ARNI使用指征、但之前從未應用過ACEI/ARB的患者，儘管目前缺乏在該類患者中應用的充分證據，但共識委員會仍建議可與患者充分溝通、且密切隨訪監測的情況下起始ARNI治療，

但對這部分患者沙庫巴曲纈沙坦應從小劑量50 mg每天兩次起始[2]。

沙庫巴曲纈沙坦中國適應證為：用於射血分數降低的慢性心力衰竭（NYHA Ⅱ~Ⅳ級， LVEF≤40%）的成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的風險。沙庫巴曲纈沙坦鈉片可代替ACEI或ARB，與其他心力衰竭治療藥物（例如：β受體阻斷劑、利尿劑和鹽皮質激素拮抗劑）合用[4]。

由此可見，沙庫巴曲纈沙坦的使用並未特別限定於對目前治療效果欠佳的患者，甚至不要求先使用ACEI/ARB，其起始時機應遵循個體化原則。基於PARADIGM-HF研究，從ACEI轉換為沙庫巴曲纈沙坦的患者多重獲益顯著，不僅包括生存/發病率獲益（降低心血管死亡率、全因死亡率和心力衰竭住院率），且亞組分析進一步證實其可降低再入院風險、改善心力衰竭疾病進展（包括因心力衰竭惡化而住院、需進行門診心力衰竭強化治療、其他非致死性臨床惡化事件風險），改善生活品質。因此，在滿足適應證的前提下，經濟條件許可者建議儘早起始ARNI，以使獲益最大化。

三、合理使用ARNI劑量：確保最佳療效及減少不良事件

需注意的是，為減少血管性水腫風險，必須在停止ACEI治療36小時之後才能開始應用沙庫巴曲纈沙坦，且不應與ARB合用；對於之前應用ARB的患者，則可直接轉換為ARNI，無時間間隔要求[2]。ARNI的使用應從小劑量起始，逐漸滴定至靶劑量。2017年ACC《優化心力衰竭治療決策路徑專家共識》對ARNI的使用流程及劑量進行了詳細介紹（圖2，表1）[2]。

圖2. 2017ACC共識：ARNI使用流程及劑量

表1. 2017ACC共識：ARNI的起始推薦劑量及靶劑量

沙庫巴曲纈沙坦中國說明書推薦的使用方法與2017年ACC共識基本一致[5]：

起始劑量：推薦起始劑量為每次100 mg，每天兩次。在目前未服用ACEI或ARB的患者或服用低劑量上述藥物的患者中，用藥經驗有限，推薦起始劑量為50 mg，每天兩次。

劑量滴定：根據患者耐受情況，本品劑量應該每2~4周倍増一次，直至達到每次 200 mg 每天兩次的目標維持劑量。

需強調的是，沙庫巴曲纈沙坦每次200 mg每天兩次是PARADIGM-HF研究證實的獲益劑量，2017年ACC《優化心力衰竭治療決策路徑專家共識》特別提出了指南指導性藥物治療（GDMT）的十大原則，其中首要原則即為“靶劑量與最佳預後相關”，因此應儘量保證藥物的靶劑量治療[2]。

綜上，ARNI是美國指南推薦的HFrEF治療新型基石藥物，期待其合理使用將為廣大心力衰竭患者帶來更多獲益，打開我國心力衰竭治療新局面！

參考文獻

1. Yancy CW, et al. J Am Coll Cardiol. 2016; 68(13): 1476-1488.

2. Yancy CW, et al. J Am Coll Cardiol. 2018; 71(2): 201-230.

3. McMurray JJ, et al. N Engl J Med. 2014; 371(11): 993-1004.

4. 諾欣妥®（沙庫巴曲纈沙坦鈉片）中國說明書（核准日期2017年7月26日）.

專家簡介

董蔚教授

解放軍總醫院心內科副主任，醫學博士，主任醫師

學術任職

全軍心血管內科專業委員會秘書長

中華醫學會心血管分會心力衰竭學組委員

中國醫師協會心力衰竭專業委員會委員

中國研究型醫院學會藥物評價專業委員會常務委員

《中華老年多器官疾病雜誌》、《中華心力衰竭及心肌病雜誌》、《心血管外科雜誌》編委，《中華心血管病雜誌》通訊編委。

參與國際多中心臨床試驗16項，作為組長單位牽頭國內及亞太區多中心臨床試驗5項。2009~2012、2012~2015參與國家科技部科技支撐計畫新藥創制科技重大專項重大疾病藥物臨床評價綜合技術平臺規範化建設與創新評價體系研究。長期致力於心力衰竭和心臟重症的臨床和科研工作，特別是應用核磁影像學對各種疑難心肌病（包括擴張型心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、右室心肌病、缺血性心肌病等）進行診斷。

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改善生活品質。因此，在滿足適應證的前提下，經濟條件許可者建議儘早起始ARNI，以使獲益最大化。