「2017肺癌CNS轉移盤點」EGFR突變伴腦轉移的NSCLC患者治療進展

隨著肺癌診療水準的提高及患者生存期的延長，肺癌腦轉移發生率隨之升高並成為臨床關注的熱點問題。肺癌腦轉移預後差，傳統化放療療效有限。近年來，靶向治療的進展，為驅動基因變異的肺癌腦轉移患者帶來希望。本文系統磁片點了2017年EGFR突變的肺癌腦轉移患者靶向治療的重要進展。

王潔教授

中國醫學科學院腫瘤醫院腫瘤內科

主任醫師，教授，博士生導師

國家傑出青年基金獲得者

中國抗癌協會肺癌專業委員會常委

北京醫學會腫瘤分會副主任委員

中華結核與呼吸雜誌、中國肺癌雜誌Lung Cancer、Clin. Lung Cancer編委

國家百千萬人才工程入選者、獲中國突出貢獻中青年專家稱號

國務院政府特殊津貼獲得者

EGFR和ALK抑制劑顯著延長具有相應基因變異的晚期肺癌患者人群的生存。腦轉移隨之成為肺癌治療失敗和復發進展的主要原因。約40%的晚期NSCLC患者在治療過程中會出現腦轉移[1]，

接受EGFR靶向治療的EGFR突變患者，腦轉移發生率似乎更高[2]。原因主要有：首先，接受靶向治療的患者可獲得長期生存，腦轉移的發生率越來越高；另一方面，隨著影像技術的進展，更多的腦轉移得以確診。

肺癌腦轉移問題已經引起臨床醫生的極大關注， 2017年初中國專家推出了《中國肺癌腦轉移診治專家共識(2017年版)》。共識指出肺癌腦轉移患者預後差，自然平均生存時間僅1-2個月。近年來放射治療技術的進展和分子靶向治療等新手段的迅速發展，為晚期肺癌腦轉移提供了更多的治療手段，手術、放療及化療等治療手段的綜合應用也在一定程度上延長了肺癌腦轉移患者的生存，顯著改善了患者的生活品質。

尤其三代EGFR TKI的出現，為EGFR突變患者腦轉移的治療帶來新的希望。 2017年多個重磅研究陸續發佈，是腦轉移治療豐收的一年。本文針對EGFR突變伴腦轉移NSCLC的治療進展盤點。

BRAIN研究：埃克替尼VS全腦放療

BRAIN研究旨在對比我國自主研發的一代EGFR TKI——埃克替尼與全腦放療（WBI）+化療用於EGFR突變伴多發腦轉移的晚期NSCLC患者的療效和安全性。該研究入組患者為EGFR突變的晚期NSCLC，具有≥3個腦轉移病灶，未接受過EGFR TKI或放療。隨機1:1分到埃克替尼組或WBI+化療組， WBI組接受WBI（30Gy/10次/3Gy）加同步或序貫化療4-6週期。主要終點為顱內無進展生存時間（iPFS），次要研究終點包括顱外疾病無進展生存時間（PFS）。

研究共入組患者176例，其中埃克替尼組85例， WBI組91例。中位隨訪時間16.5個月，兩組的iPFS（WBI 組vs.埃克替尼組）分別是4.8月vs. 10.0月，

HR=0.56；P=0.014。 WBI組和埃克替尼組6個月的iPFS率分別為48.0%和72.0%，埃克替尼組提高了24%；12個月iPFS率分別為43.0%和47.0%，埃克替尼組提高了4%。 WBI組和埃克替尼組的PFS分別為3.4m和6.8m， P<0.001。埃克替尼組的顱內ORR為67.1%， WBI±化療組為40.9%，埃克替尼組提高了26.2%， P<0.001。

圖：埃克替尼組和WBI組的iPFS和PFS對比

BRAIN研究首次證實埃克替尼可顯著提高EGFR突變伴多發腦轉移NSCLC患者的iPFS和PFS，

並取得更高的ORR和DCR。

AURA3研究：奧希替尼治療腦轉移顯著優於化療

AURA3研究不僅奠定了奧希替尼用於T790M突變肺癌的治療地位，且在研究設計之初即擬對腦轉移患者進行亞組分析，並採用BICR（獨立評估委員會）進行評估，評價CNS亞組的ORR， DoR和PFS。根據腦轉移灶是否可測量，將研究人群細分為：（1）CNS全分析集（cFAS， CNS fullanalysisset），有≥1個可測量和/或不可測量的中樞神經系統轉移灶的患者；（2）CNS可評估療效集（cEFR， CNS evaluable for response set），僅包括≥1個可測量中樞神經系統轉移灶的患者。

AURA3入組的419例患者中，伴CNS轉移的患者116例（28%， cFAS）， cEFR患者46例（11%）。在cEFR患者中，奧希替尼組CNS 的ORR為70％，化療組為31％，比值比（OR）為5.13; P= 0.015。奧希替尼組和化療組的CNS中位DoR分別為8.9m和5.7m。在cFAS中，奧希替尼組和化療組CNS的ORR分別為40%和17%， OR為3.24（P= 0.014）。奧希替尼組CNS的mPFS顯著優於化療組，分別為11.7m vs. 5.6 m，HR= 0.32; P= 0.004。

圖：AURA3 研究CNS全分析集患者的CNS PFS

基線伴CNS轉移的T790M突變患者中，相對於化療，奧希替尼顯著延長CNS轉移患者的PFS，具有更高的ORR。在2017版的NCCN指南中，奧希替尼被推薦為EGFR突變陽性NSCLC一線治療後進展的後續治療藥物（1類證據）。

FLAURA研究：奧希替尼對腦轉移作用顯著優於一代TKI

FLAURA 研究是奧希替尼一線治療EGFR突變NSCLC的III期研究。該研究入組556例初治的EGFR突變晚期NSCLC患者，對比奧希替尼與標準治療（厄洛替尼或吉非替尼）的有效性和安全性，主要終點是PFS。研究結果在2017年ESMO大會上公佈。研究達到主要終點，奧希替尼顯著延長mPFS至18.9個月，降低54%的疾病進展或死亡風險，所有亞組均觀察到一致獲益。無論患者是否合併基線腦轉移，從奧希替尼的治療中獲益相當。在基線合併CNS轉移的116例患者中，奧希替尼組和標準治療組的mPFS分別為15.2m vs 9.6m，HR=0.47；95%CI：0.30-0.74，P=0.0009。

圖：基線伴／不伴CNS轉移患者接受奧希替尼和標準治療的PFS對比

在FLAURA研究中，奧希替尼治療組顱內ORR為70%，CNS轉移患者mPFS為11.7m，中位CNS療效持續時間8.9m。因此，基線伴CNS轉移的患者中，奧希替尼是更優的一線治療選擇，2017版的NCCN指南中，推薦級別為1類證據。

BLOOM研究：專為肺癌腦轉移而設計的TKI藥物

AZD3759是阿斯利康中國研發中心專門針對腦轉移而研發的EGFR TKI藥物，基礎研究顯示，它穿透血腦屏障的能力顯著優於現有其它TKI藥物。AZD3759的I期臨床研究BLOOM的結果在《柳葉刀·呼吸醫學》發表。BLOOM是一項多中心I期研究，分為兩部分：劑量爬坡期和劑量擴展期。研究共入組67例NSCLC患者，劑量爬坡期29例，擴展期38例。劑量爬坡階段評估5個劑量組（AZD3759 50mg，100mg，200mg，300mg或500mg，每天2次）；擴展期評估兩個劑量組：200mg和300mg，每天2次。

劑量擴展佇列中，藥物相關的任意級別的皮膚毒性和胃腸道毒性發生率分別為92%（35例）和76%（29例）。200mg劑量組和300mg劑量組分別有1例和2例患者因不良反應被中止治療。200mg劑量組中，發生3度皮膚和胃腸道反應的患者分別有4例（17%）和2例（9%）。300mg劑量組中，發生3度皮膚和胃腸道反應的患者分別有6例（40%）和4例（27%）。

藥代動力學研究顯示AZD3759及代謝產物AZ'1168在游離血漿和CSF的藥物濃度有顯著的相關性（P<0.0001）。AZD3759的Kpuu,CSF值為1.11；AZ'1168的Kpuu,CSF值為0.44。

劑量擴展期的初治患者中，18例有可評估的CNS病灶，確認的ORR為83%（15例）；確認的DCR為89%（16例），對18例具有可評估的顱外病灶的患者進行顱外療效評價，確認腫瘤緩解13例（72%），確認疾病控制17例（94%）。總體來看，在符合條件的20例患者中13例發生客觀緩解（65%），18例患者疾病得到控制（90%）。見下圖。

圖：劑量擴展期 AZD3759 的療效

BLOOM研究顯示了AZD3759卓越的血腦屏障穿透能力和臨床療效，支持進一步開展後續研究。期待這個專門針對腦轉移而設計的藥物進一步的臨床資料包道。

JCO：合併腦轉移的EGFR TKI初治患者管理模式的探索

Magnuson WJ等在《JCO》發表了一項關於EGFR TKI治療腦轉移的多中心回顧性分析，旨在合併腦轉移的EGFR TKI初治NSCLC患者中，探索最佳的管理模式。回顧性分析了315例EGFR突變伴腦轉移的患者，根據患者接受腦局部治療和EGFR TKI的時機不同，分為3組：

1. 先行EGFR TKI治療組（先接受EGFR TKI治療，在顱內進展後再接受SRS（立體定向手術）或WBRT（全腦放療）治療，共131例（37%）；

2. 先行WBRT治療組（先接受WBRT治療，後給予EGFR TKI治療），共120例（34%）；

3.先行SRS治療組（先接受SRS治療，後給予EGFR TKI治療），共100例（29%）。

中位隨訪時間22個月，比較3組患者的OS（定義為發生腦轉移到患者死亡的時間）。結果顯示，先行SRS治療組，先行WBRT治療組和先行EGFR TKI治療組的mOS分別為46個月，30個月和25個月（P<0.001）；2年OS率分別為78%，62%和51%。多因素分析顯示，對比先行EGFR TKI治療，先行SRS與OS改善顯著相關（調整的HR=0.39；95%CI：0.26-0.58；P<0.001）；先行WBRT亦與OS改善顯著相關（調整的HR=0.70；95%CI：0.50-0.98；P=0.039）。

圖：3個治療組的 PFS 比較

該分析提示合併腦轉移的EGFR突變患者，先行SRS再行EGFR TKI治療的患者OS較其他兩種治療模式顯著延長，且能避免WBRT對神經功能損害的風險。後續需要前瞻性的隨機研究進一步對比SRS後再行EGFR TKI治療與先行EGFR TKI治療顱內進展後再行SRS治療這兩種策略的優劣。

總結

2017年，EGFR突變伴腦轉移NSCLC的靶向治療研究進展令人矚目，無論是專為腦轉移設計的新藥AZD3759，還是其它EGFR-TKI藥物，均有良好的臨床資料支援。局部治療手段，如SRS等，在腦轉移的治療上，亦有其獨特的優勢。然而，針對肺癌腦轉移無論是藥物療效抑或TKI和局部治療（SRS、WBI）的聯合治療模式探索，均處於初級階段，任重而道遠。未來隨著新藥研發速度的加快和新技術平臺的進步，腦轉移的治療將更為合理、精准和高效。

參考文獻

1.Barnholtz-Sloan JS, Sloan AE, Davis FG, et al: Incidence proportions of brain metastases in patients diagnosed (1973 to 2001) in the Metropolitan Detroit Cancer Surveillance System. J Clin Oncol 22: 2865-2872, 2004

2.Shin DY, Na II, Kim CH, et al: EGFR mutation and brain metastasis in pulmonary adenocarcinomas.J Thorac Oncol 9:195-199, 2014

3.Yang J-J, Zhou C, Huang Y, et al: Icotinib versus whole-brain irradiation in patients with EGFR -mutant non-small-cell lung cancer and multiple brain metastases (BRAIN): a multicentre, phase 3, open-label, parallel, randomised controlled trial. The Lancet Respiratory Medicine, 2017

4.CNS response to osimertinib in patients (pts) with T790M-positive advancedNSCLC: Data from a randomized phase III trial (AURA3). 2017ASCO, abs9005.

5.Osimertinib VS standard-of-care EGFR-TKI as first-line treatment in patients with EGFRm advanced NSCLC: FLAURA. 2017ESMO.

6.Myung-JuAhn,et al. Activity and safety of AZD3759 in EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with CNS metastases (BLOOM): a phase 1, open-label, dose-escalation and dose-expansion study.www.thelancet.com/respiratory Published online October 19, 2017

7.Magnuson WJ, Lester-Coll NH, Wu AJ, et al: Management of Brain Metastases in Tyrosine Kinase Inhibitor-Naive Epidermal Growth Factor Receptor-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: A Retrospective Multi-Institutional Analysis. J Clin Oncol 35:1070-1077, 2017

分別為11.7m vs. 5.6 m，HR= 0.32; P= 0.004。