認輸，
按常理不是件值得張揚的事，
但製藥巨頭
美國輝瑞公司這次卻認輸地大張旗鼓……
新年伊始， 輝瑞通過華爾街日報等主要商業媒體宣佈， 將停止目前所有的阿爾茲海默症和帕金森症的新藥開發， 暫時“罷手”。
這不是第一個認輸的製藥巨頭， 去年2月， 美國默克公司也退出了治療阿爾茲海默症的開發戰隊， 原因是相關新藥的中期分析顯示“不可能有積極的臨床獲益”。
雪上加霜的是， 就在1月25日出版的最新一期《新英格蘭雜誌》上， 美國禮來公司針對阿爾茲海默症β澱粉樣蛋白的單抗新藥Solanezumab的Ⅲ期臨床試驗結果正式發表，
通俗點說， 這意味著， 花了大量金錢、時間、人力物力開發出的藥品， 吃它和吃糖豆一個效果。 為什麼在與阿爾茲海默症的較量中， 人類占不到半分先機？是阿爾茲海默症沒治了嗎， 還是大藥廠太遜？記者就此採訪了業內專家， 聽聽他們的看法。
三振出局， 是研究方向出了問題？
90億美元。 這個龐大的數字， 是禮來公司開發針對阿爾茲海默症β澱粉樣蛋白的單抗新藥Solanezumab所花費的資金。 據禮來研究實驗室負責人此前在媒體採訪中公開表示， 研發Solanezumab當時大約已經花了90億美元。 至於究竟“燒”掉多少錢， 並沒有具體數字。 輝瑞放棄的理由同樣因為努力“昂貴又徒勞”。
巨額的投入、多年的努力，
“方向錯了， 越努力越失敗， ”清華大學生命科學學院教授楊茂君表示， 新藥創制的思路可能是問題的關鍵。
失敗的藥物均是基於“β澱粉樣蛋白假說”設計的， 希望通過外來干預的手段將β澱粉樣蛋白從病人的腦細胞中去除， 進而達到治療阿爾茲海默症的效果。
然而， 假說並沒有得到證實。 目前能夠確定的是， β澱粉樣蛋白是檢測阿爾茲海默症的一種生物標記， 患者的腦中會出現β澱粉樣蛋白。
並不確定的是， 阿爾茲海默症患者的腦細胞中β澱粉樣蛋白的角色——是敵是友？
之前一直認為這類蛋白是神經毒性的、是有害的， 即它們是導致阿爾茲海默症發生的“罪魁禍首”，
而斯坦福大學醫學院的一項研究卻表明， 這類蛋白某些情形下對大腦是有益的。 研究發現， 一些蛋白形成的纖維能夠快速緩解小鼠的神經退行性症狀， 文章發表在美國科學促進會主辦的《科學轉化醫學》雜誌上。
人類至今仍沒有確鑿的證據用於判斷：究竟是β澱粉樣蛋白壞了事， 還是細胞本身壞了事， β澱粉樣蛋白被切割保留下來“救場”的。 而基於假說研製新藥， 無異于“沙上建塔、頃刻倒壞”。
“阿爾茲海默症是衰老的產物， 基於這一點看， 可以判斷一旦阿爾茲海默症進入進展期將可能很難再用藥物清除或抑制，
三期無效， 或許是試驗設計問題
基於無從證明的假說， 為什麼大藥廠仍願意投入重金？這些領軍的製藥巨頭， 不可能不進行衡量與評估。
“三期證明無效， 意味著二期證明是有效的， ”同濟大學教授左為解釋， 同時意味著之前的動物實驗都有著可喜的結果。
動物實驗中使用的動物模型雖然是人為設計的單一模型， 只針對某一具體的路徑進行試驗驗證， 而人體內的環境將複雜許多， 但是可以證明的是， 目前設計的藥物對清除β澱粉樣蛋白是有效的， 並且能夠改善模型動物的認知能力。
隨後進行的一期臨床則是通過隨機、雙盲、安慰劑對照的多劑量臨床試驗，
也就是說在既往的多次試驗證明中， 結果都是可喜的， 大藥廠也從試驗資料和結果中得到了更多正向的激勵和信心。
“可能是三期臨床試驗設計的問題， 如果更精細的設計臨床方案， 可能是可以扭轉這種結論的。 ”左為認為， 這個藥可能是有前景的， 目前下結論說大藥廠多年的努力徹底失敗也為時尚早。
“三期臨床試驗非常複雜， 例如如果動物實驗評估的終點指標是認知水準， 那到人體的臨床試驗就必須精細化到某個特殊的水準，可能分為圖像認知、語言認知等，並且要在上百人中有極其顯著的差異性，”左為說，可能並不是藥物的問題，而是臨床試驗太複雜。
老問題還在，新思路正來
《柳葉刀》雜誌曾經刊登過一份報告表明，2010年中國有919萬老年癡呆患者，目前應該已經超過千萬。《世界阿爾茲海默症2015報告》則指出，阿爾茲海默症患者預計2030年將達到7470萬人。
巨大的市場需求，對於製藥巨頭來說也是巨大的誘惑。在利益的驅動下，新藥研發停步不前應該是不可能的，在宣佈放棄的背後，極有可能是轉變思路，從其他的方向入手攻克的準備。
隨著基礎研究探尋的持續進展，人們對阿爾茲海默症的認識也在不斷刷新，儘管目前仍處於“盲人摸象”的階段，“其他的方向”卻也傳來不少可喜的進展，其中不乏中國科學家的成績。
清華大學生命科學學院教授鐘毅表示，他們在遺忘的功能和機制的研究中發現了Rac1蛋白介導的遺忘“開關”。“阿爾茲海默症患者是遺忘機制太活躍，這個名為‘Rac1’的調控旋鈕可以調節遺忘機制，進而能夠尋找到治療相關疾病的方法，如通過調控Rac1介導的遺忘開關為靶點設計方案治療。”
在對老年癡呆的治療方案上，鐘毅團隊已經取得了進展。“我們設計出了藥物，能夠抑制Rac1的活性，在果蠅和小鼠的實驗中，已經證明可以減緩老年癡呆症果蠅模型和小鼠模型的記憶丟失症狀。”鐘毅說，爭取2—3年內推動這類新藥到臨床實驗階段。
“線粒體呼吸鏈超超級複合物結構的解析，為攻克阿爾茲海默症、帕金森症等線粒體缺陷類疾病提供了重要的技術和理論支援，”楊茂君說，“阿爾茲海默症的模型小鼠，就是通過抑制線粒體呼吸鏈中的複合物Ⅰ構建的，也就是說當這一複合物的功能被抑制的時候，小鼠表現了老年癡呆的症狀。”
可見線粒體的缺陷與阿爾茲海默症有密切的關係，而楊茂君團隊獲得了線粒體呼吸鏈中複合物人源蛋白的大量純化及高解析度的結構資訊，弄清了原子級別的蛋白質結構和功能。“進行相關藥物設計時，可以像根據鎖眼配鑰匙一樣，在軟體模型上進行模擬設計，進而獲得能夠改善阿爾茲海默症症狀的藥物，”楊茂君表示，進一步的研究工作正在進行中。
欄目主編：張武 文字編輯：程沛 題圖來源：視覺中國 圖片編輯：曹立媛 那到人體的臨床試驗就必須精細化到某個特殊的水準，可能分為圖像認知、語言認知等，並且要在上百人中有極其顯著的差異性，”左為說，可能並不是藥物的問題，而是臨床試驗太複雜。老問題還在，新思路正來
《柳葉刀》雜誌曾經刊登過一份報告表明，2010年中國有919萬老年癡呆患者，目前應該已經超過千萬。《世界阿爾茲海默症2015報告》則指出，阿爾茲海默症患者預計2030年將達到7470萬人。
巨大的市場需求，對於製藥巨頭來說也是巨大的誘惑。在利益的驅動下，新藥研發停步不前應該是不可能的，在宣佈放棄的背後，極有可能是轉變思路，從其他的方向入手攻克的準備。
隨著基礎研究探尋的持續進展，人們對阿爾茲海默症的認識也在不斷刷新，儘管目前仍處於“盲人摸象”的階段，“其他的方向”卻也傳來不少可喜的進展，其中不乏中國科學家的成績。
清華大學生命科學學院教授鐘毅表示，他們在遺忘的功能和機制的研究中發現了Rac1蛋白介導的遺忘“開關”。“阿爾茲海默症患者是遺忘機制太活躍，這個名為‘Rac1’的調控旋鈕可以調節遺忘機制，進而能夠尋找到治療相關疾病的方法，如通過調控Rac1介導的遺忘開關為靶點設計方案治療。”
在對老年癡呆的治療方案上，鐘毅團隊已經取得了進展。“我們設計出了藥物，能夠抑制Rac1的活性，在果蠅和小鼠的實驗中，已經證明可以減緩老年癡呆症果蠅模型和小鼠模型的記憶丟失症狀。”鐘毅說，爭取2—3年內推動這類新藥到臨床實驗階段。
“線粒體呼吸鏈超超級複合物結構的解析，為攻克阿爾茲海默症、帕金森症等線粒體缺陷類疾病提供了重要的技術和理論支援，”楊茂君說，“阿爾茲海默症的模型小鼠，就是通過抑制線粒體呼吸鏈中的複合物Ⅰ構建的，也就是說當這一複合物的功能被抑制的時候，小鼠表現了老年癡呆的症狀。”
可見線粒體的缺陷與阿爾茲海默症有密切的關係，而楊茂君團隊獲得了線粒體呼吸鏈中複合物人源蛋白的大量純化及高解析度的結構資訊，弄清了原子級別的蛋白質結構和功能。“進行相關藥物設計時，可以像根據鎖眼配鑰匙一樣，在軟體模型上進行模擬設計，進而獲得能夠改善阿爾茲海默症症狀的藥物，”楊茂君表示，進一步的研究工作正在進行中。
欄目主編：張武 文字編輯：程沛 題圖來源：視覺中國 圖片編輯：曹立媛