作者: Ms.Modern
1993年， USP/AAPS/FDA主辦的研討會指出， 體內外相關性(IVIVC)建立的目的是以溶出度試驗替代生物等效性試驗、以及用IVIVC輔助制定溶出度品質標準。
緩控釋製劑的定義
緩釋製劑指在規定的釋放介質中， 按要求緩慢地非恒速釋放一物， 與相應的普通製劑比較， 給藥頻率比普通製劑減少一或有所減少， 且能顯著增加患者依從性的製劑；控釋製劑指在規定的釋放介質中， 按要求緩慢地恒速釋放一物， 與相應的普通製劑比較， 給藥頻率比普通製劑減少一或有所減少， 血藥濃度比緩釋製劑更加平穩， 且能顯著增力患者依從性的製劑。
緩控釋製劑的共同特點是用藥後能在較長時間內持續釋放藥物， 使藥物按適當的速度緩慢進入體內， 從而使血藥濃度“峰穀”波動較小， 可避免超過治療血藥濃度範圍引起的不良反應， 又能較長時間保持在有效濃度範圍之內以維持療效。
體外評價
常用的體外評價方法也就是體外溶出釋放度的測定， 即通過模擬人體消化道， 對製劑中藥物釋放的程度和速度進行測定；體外溶出釋放度的測定既是口服緩控釋製劑處方工藝篩選的重要指標， 也是有效控制產品品質的重要指標。 在研發階段， 應考察藥物在不同條件下(不同介質、不同方法、不同轉速)下的釋放度， 以充分瞭解藥物的釋藥特性， 同時為後期確定品質標準中採用的釋放度測定方法提供依據。
測定溶出度的儀器首選I法(籃法)或II法(槳法)， 採用藥典規定的轉速(如籃法100rpm、槳法50-75rpm)。 某些情況洗， 可使用III法(往復筒法)或IV法(流通池法)。
體內評價
藥物在體內的評價常用生物利用度與生物等效性作為指標，
體內外相關性IVIVC
體內外相關性(in vitro - in viv cocorrelation, IVIVC)是將藥物劑型體外的釋藥情況與其體內相應的應答關聯起來， 用數學模型描述藥物體外性質(藥物溶出的速率或程度)與體內特性(血藥濃度或藥物吸收量)的關係。
IVIVC模型的創建主要是通過體外溶出度檢查方法來替代人體生物等效性研究， 這一目的主要體現在兩方面：一、在初期批准階段或批准前後發生某些變更(如製劑、設備、工藝和生產產地變更)時，
IVIVC模型分類及介紹
FDA在1997年發佈的“Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro / In Vivo Correlations”指南中， 將IVIVC模型分成四個級別：
A級：表示體外整個釋放度/釋放時間過程與整個體內反應的時間過程如血漿藥物濃度或吸收的藥物數量之間的點點對應關係。 通常此類相關性呈線性特徵， 在線性相關的條件下， 體外溶出度與體內輸入速率曲線直接重合或通過使用換算因數而重合；非線性相關的情況也可以採用， 但並不常見。
B級：根據統計矩原理而創建的IVIVC模型， 即對體外溶出時間平均值(MDT vitro )與滯留時間平均值(MRT)或體內溶出時間平均值(MDT vivo )進行比較。
C級：此模型構建了溶出度參數(如t 50% 、4小時內的溶出百分比)與藥代動力學參數(如AUC、C max 、T max )之間的單點相關性， 這種相關性是一種部分相關性， 所得的相關參數不能反映血藥濃度一時間曲線形狀， 也不能反映整個釋放過程與整個吸收過程特徵；此模型多用於選擇製劑和制定品質標準。
多重C級：此模型構建了一個或數個相關藥代動力學參數與體外溶出試驗中不同時間點的藥物溶出量的多點相關性。 多重C級別IVIVC至少包括3個時間點的藥物釋放特徵參數， 選擇的時間點應能反映出早期、中期和晚期的溶出特徵。多重C級相關性的獲得很可能創建出A級相關性。
A級相關性模型提供的信息量最多，是藥品審評機構推薦的首選方法；多重C級模型與A級模型作用相當，然而若可建立多重C級相關，A級相關也有可能建立，此時應優先選擇A級相關；C級相關一般用於製劑處方篩選早期階段；B級相關一般不適用於藥政註冊。
A級相關性模型的建立
A級相關性模型提供的信息量最多，是藥品審評機構推薦的首選方法，因此IVIVC模型中A級是最常見的。以A級相關為例，一般的創建步驟為：
選用幾種不同釋放速率(如慢速、中速、快速釋放)的處方，對於不受釋放介質影響的藥物，也可選用具有單一釋放速率的處方；
獲得上述處方的體外評價資料和體內血漿濃度資料；
選擇合適的反卷積方法(如Wagner-Nelson法、數值型反卷積分法)評估每種處方和每名受試者的體內吸收/釋放時間過程。
建立體外釋放度與體內吸收/釋放時間過程的相關性。
具有不同釋放速率的2種或2種以上處方應具有一致的IVIVC相關性特徵，即不同的體外釋放度特徵應具有相應不同的體內吸收度特徵。創建IVIVC模型至少使用兩種具有不同釋放速率的處方，但一般建議使用三種或三種以上。對於體外釋放度不受釋放條件(如釋放介質、轉速和pH值)影響的製劑，可考慮作為本方法的例外情況處理(即僅使用一種釋放速率的處方)。如果由最快或最慢釋放速率處方得到的相關性與由其他釋放速率處方得到的相關性不一致，那麼在由其他釋放速率組成的速率區間段中仍可使用相應的相關性。
模型驗證
IVIVC模型建立後若不進行驗證，則該模型只能用於指導處方篩選和產品的品質控制，不能用於預測產品體內的釋藥行為。評價模型的最終目的是評估根據體外溶出資料預測體內生物利用度的誤差大小；而評預測模型好壞的最好方法就是看其通過體外資料預測體內行為的能力如何。
預測能力的評價方法有內部預測能力和外部預測能力：內部預測能力是根據每個製劑溶出資料預測各製劑的相應血漿濃度特徵(如C max 、AUC)，然後對每個製劑的生物利用度預測值與實際檢測值進行比較，從而檢測預測誤差，C max 和AUC的預測誤差百分比(%PE)絕對平均值不得超過10%，且各製劑單值的%PE不得超過15%；外部預測能力即預測某種製劑的體內特徵，該製劑的生物利用度是已知的，然後對比預測值與已知值的誤差，C max 和AUC的%PE不超過10%時即可確定其具有外部預測能力。需注意的是，如果內部預測能力符合要求，則可不進行外部預測能力；外部預測能力在內部預測能力不符合要求或藥物為治療窗窄的藥物才進行。
模型藥物選擇
一般認為，藥物符合以下條件的建立IVIVC可行性較高：
藥物的釋放過程是整個吸收過程的限速步驟；
藥物在胃腸道內或胃腸道壁不發生或只發生少量降解或代謝；
在不同生理狀態下，胃腸道對藥物的吸收沒有顯著變化。
在建立IVIVC時還需考慮還應該注意藥物的個體差異是否較大或者受疾病狀況影響較大的藥物。同時，鑒於體內環境的複雜性和藥物的獨特性，並非不具備以上條件者就不可能建立IVIVC，只是難度相對較大。目前關於IVIVC的報導中，屬於BCS II類占比60%以上，因為BCSII藥物的體內釋放是其吸收的限制步驟；而目前體外溶出技術主要是基於API的溶解特性，而未將滲透性考慮在內。
模型作用
早在1993年，USP/AAPS/FDA主辦的研討會就指出IVIVC建立的兩個目的：以溶出度試驗替代生物等效性試驗、以及用IVIVC輔助制定溶出度品質標準。
BE豁免
BE豁免有多種方式，有基於BCS分類豁免、有基於處方組成等要求可申請豁免，通過建立IVIVC也可申請BE豁免，且其豁免範圍遠大於前兩種，如生產場地改變、工藝改變、非控釋輔料的改變或剔除、控釋輔料的改變、新增規格，具體內容及實施操作可參見FDA相關指南。一般建立了IVIVC的藥物，無需再進行多條溶出釋放曲線(如Water、pH6.8緩衝液、0.1 N HCl)相似性的比較即可獲得豁免。
溶出度品質標準的建立
許多藥典規定的溶出度品質標準似乎並沒有什麼體內或臨床的意義，似乎僅為了使自己的產品品質符合要求而制定的。IVIVC建立後，體外溶出釋放度品質標準不僅可以用於批間品質的控制，還使之具有體內相關性的意義。
對於A級IVIVC模型而言，溶出度品質標準的建立應符合以下幾點：
根據資料的平均值確定品質標準；
在溶出度品質標準中至少應設定三個時間點，以體現溶出過程中的早期、中期和末期的溶出特點。FDA建立最後一個時間點應選擇溶出量達到80%以上的時間；也可參考PMDA中的t 30% 、t 50% 、t 80% ；
採用卷積分或其他適當的建模計算方法繪製血藥濃度-時間曲線，並確定在試驗中，比較採用釋放度標準所能允許的最快和最慢釋放速率的批次分別預測得到的 C max 和 AUC，兩者的最大差異是否不超過20%。
後記
每一個IVIVC都是個案，因此，在決定創建IVIVC前，應全面並系統的瞭解藥物小分子的理化性質、生物藥劑學性質和製劑處方設計及其與胃腸道的交互作用是非常重要的，因為這對評估創建IVIVC的可行性、分析體內資料用於指導創建工作、設計具有預測性的體外釋放度試驗、解釋預期或未預期試驗的結果均非常有意義。
選擇的時間點應能反映出早期、中期和晚期的溶出特徵。多重C級相關性的獲得很可能創建出A級相關性。A級相關性模型提供的信息量最多，是藥品審評機構推薦的首選方法；多重C級模型與A級模型作用相當，然而若可建立多重C級相關，A級相關也有可能建立，此時應優先選擇A級相關；C級相關一般用於製劑處方篩選早期階段；B級相關一般不適用於藥政註冊。
A級相關性模型的建立
A級相關性模型提供的信息量最多，是藥品審評機構推薦的首選方法，因此IVIVC模型中A級是最常見的。以A級相關為例，一般的創建步驟為：
選用幾種不同釋放速率(如慢速、中速、快速釋放)的處方，對於不受釋放介質影響的藥物，也可選用具有單一釋放速率的處方；
獲得上述處方的體外評價資料和體內血漿濃度資料；
選擇合適的反卷積方法(如Wagner-Nelson法、數值型反卷積分法)評估每種處方和每名受試者的體內吸收/釋放時間過程。
建立體外釋放度與體內吸收/釋放時間過程的相關性。
具有不同釋放速率的2種或2種以上處方應具有一致的IVIVC相關性特徵，即不同的體外釋放度特徵應具有相應不同的體內吸收度特徵。創建IVIVC模型至少使用兩種具有不同釋放速率的處方，但一般建議使用三種或三種以上。對於體外釋放度不受釋放條件(如釋放介質、轉速和pH值)影響的製劑，可考慮作為本方法的例外情況處理(即僅使用一種釋放速率的處方)。如果由最快或最慢釋放速率處方得到的相關性與由其他釋放速率處方得到的相關性不一致，那麼在由其他釋放速率組成的速率區間段中仍可使用相應的相關性。
模型驗證
IVIVC模型建立後若不進行驗證，則該模型只能用於指導處方篩選和產品的品質控制，不能用於預測產品體內的釋藥行為。評價模型的最終目的是評估根據體外溶出資料預測體內生物利用度的誤差大小；而評預測模型好壞的最好方法就是看其通過體外資料預測體內行為的能力如何。
預測能力的評價方法有內部預測能力和外部預測能力：內部預測能力是根據每個製劑溶出資料預測各製劑的相應血漿濃度特徵(如C max 、AUC)，然後對每個製劑的生物利用度預測值與實際檢測值進行比較，從而檢測預測誤差，C max 和AUC的預測誤差百分比(%PE)絕對平均值不得超過10%，且各製劑單值的%PE不得超過15%；外部預測能力即預測某種製劑的體內特徵，該製劑的生物利用度是已知的，然後對比預測值與已知值的誤差，C max 和AUC的%PE不超過10%時即可確定其具有外部預測能力。需注意的是，如果內部預測能力符合要求，則可不進行外部預測能力；外部預測能力在內部預測能力不符合要求或藥物為治療窗窄的藥物才進行。
模型藥物選擇
一般認為，藥物符合以下條件的建立IVIVC可行性較高：
藥物的釋放過程是整個吸收過程的限速步驟；
藥物在胃腸道內或胃腸道壁不發生或只發生少量降解或代謝；
在不同生理狀態下，胃腸道對藥物的吸收沒有顯著變化。
在建立IVIVC時還需考慮還應該注意藥物的個體差異是否較大或者受疾病狀況影響較大的藥物。同時，鑒於體內環境的複雜性和藥物的獨特性，並非不具備以上條件者就不可能建立IVIVC，只是難度相對較大。目前關於IVIVC的報導中，屬於BCS II類占比60%以上，因為BCSII藥物的體內釋放是其吸收的限制步驟；而目前體外溶出技術主要是基於API的溶解特性，而未將滲透性考慮在內。
模型作用
早在1993年，USP/AAPS/FDA主辦的研討會就指出IVIVC建立的兩個目的：以溶出度試驗替代生物等效性試驗、以及用IVIVC輔助制定溶出度品質標準。
BE豁免
BE豁免有多種方式，有基於BCS分類豁免、有基於處方組成等要求可申請豁免，通過建立IVIVC也可申請BE豁免，且其豁免範圍遠大於前兩種，如生產場地改變、工藝改變、非控釋輔料的改變或剔除、控釋輔料的改變、新增規格，具體內容及實施操作可參見FDA相關指南。一般建立了IVIVC的藥物，無需再進行多條溶出釋放曲線(如Water、pH6.8緩衝液、0.1 N HCl)相似性的比較即可獲得豁免。
溶出度品質標準的建立
許多藥典規定的溶出度品質標準似乎並沒有什麼體內或臨床的意義，似乎僅為了使自己的產品品質符合要求而制定的。IVIVC建立後，體外溶出釋放度品質標準不僅可以用於批間品質的控制，還使之具有體內相關性的意義。
對於A級IVIVC模型而言，溶出度品質標準的建立應符合以下幾點：
根據資料的平均值確定品質標準；
在溶出度品質標準中至少應設定三個時間點，以體現溶出過程中的早期、中期和末期的溶出特點。FDA建立最後一個時間點應選擇溶出量達到80%以上的時間；也可參考PMDA中的t 30% 、t 50% 、t 80% ；
採用卷積分或其他適當的建模計算方法繪製血藥濃度-時間曲線，並確定在試驗中，比較採用釋放度標準所能允許的最快和最慢釋放速率的批次分別預測得到的 C max 和 AUC，兩者的最大差異是否不超過20%。
後記
每一個IVIVC都是個案，因此，在決定創建IVIVC前，應全面並系統的瞭解藥物小分子的理化性質、生物藥劑學性質和製劑處方設計及其與胃腸道的交互作用是非常重要的，因為這對評估創建IVIVC的可行性、分析體內資料用於指導創建工作、設計具有預測性的體外釋放度試驗、解釋預期或未預期試驗的結果均非常有意義。