作者: 拉比克
共晶藥物
廣泛認可的共晶的定義為：由兩種或多種分子和/或離子型的化合物以一定的化學計量比構成的均相晶態固體物質，
鹽酸曲馬多-塞來昔布共晶
鹽酸曲馬多-塞來昔布共晶片， 是化藥1類進口藥物， 由萌蒂(中國)製藥有限公司申請， 受理號為JXHL1700131， 目前已獲批。
鹽酸曲馬多-塞來昔布共晶是由兩種鎮痛藥物按摩爾比1:1構成。 鹽酸曲馬多是一種非阿片類中樞性鎮痛藥物， 通過抑制神經元突觸對去甲腎上腺素的再攝取， 並增加神經元外5-羥色胺的濃度， 影響痛覺傳遞而產生鎮痛作用，
在2010年， 由埃斯蒂文博士實驗室股份有限公司報導了鹽酸曲馬多-塞來昔布共晶的單晶結構， 在2017年， 有關鹽酸曲馬多-塞來昔布共晶的單晶結構見文獻報導(圖1)。 共晶結構中的氫鍵作用包括， 鹽酸曲馬多的Cl原子與塞來昔布分子的磺胺基團的H原子形成氫鍵， 鹽酸曲馬多羥基的H原子和磺胺基團的O原子形成氫鍵。
鹽酸曲馬多和塞來昔布的結構
圖1 鹽酸曲馬多-塞來昔布共晶的單晶結構
溶出度實驗表明(圖2)， 共晶中鹽酸曲馬多是其溶出速率的1/7， 而共晶中塞來昔布是其單獨溶出速率的3倍。 因此， 鹽酸曲馬多-塞來昔布共晶對於塞來昔布的溶出具有很大提升， 而對於鹽酸曲馬多的溶解則具有抑制作用。 其可能的解釋為， 由於塞來昔布的溶解性差， 可能在溶解過程中形成不溶層， 減慢了鹽酸曲馬多的溶出速率，
圖2 (a)鹽酸曲馬多溶出速率
圖2 (b)塞來昔布溶出速率
生物實驗結果顯示， 共晶在抗異常性疼痛及抗痛覺過敏等模型中ED50值有明顯降低;在大鼠爪切割手術後的疼痛模型中， 對機械異常性疼痛的抗異常性疼痛的相互作用中， 實驗點((消旋)- 曲馬多·HCl- 塞來昔布(1:1) 的共晶體ED50， 分子量比率(1:1.27)處於遠低於理論的ED50( 黑色) 的位置， 表明顯著的(P<0.05)協同相互作用。
圖3 等效應圖(等效線圖解法，isobologram)
在2017年，有文獻報導了鹽酸曲馬多-塞來昔布共晶的Ⅰ期臨床試驗。在健康人群中進行了4種隨機開放試驗：
①鹽酸曲馬多-塞來昔布共晶
②鹽酸曲馬多
③塞來昔布
④鹽酸曲馬多+塞來昔布
試驗結果顯示：
在試驗①②④中鹽酸曲馬多的最大血藥濃度分別為263、346、349ng/ml，AUC面積分別為3029、2979、3119ng·h/ml，達到最大血藥濃度時間分別為2.7、1.8、1.8h；在實驗①③④中塞來昔布的最大血藥濃度分別為313、449 、284ng/ml，AUC面積分別為2183、3093、2856ng·h/ml，達到最大血藥濃度的時間分別為1.5、2.3、3.0h。時間結果表明，共晶對鹽酸曲馬多的吸收具有明顯抑制作用，而對塞來昔布的吸收速率則有明顯加快，且與組合物相比，吸收有明顯改善。實驗所得結論為，與鹽酸曲馬多、塞來昔布及兩者組合相比，鹽酸曲馬多-塞來昔布共晶中API的藥代動力學參數通過共晶作用得到了改善。
圖4 (a)鹽酸曲馬多血藥濃度-時間曲線
圖4 (b)塞來昔布血藥濃度-時間曲線
總結
目前，與鹽酸曲馬多-塞來昔布共晶片相關的文獻報導有2篇，分別為共晶分子的臨床前基礎研究和共晶片的Ⅰ期臨床研究。與鹽酸曲馬多-塞來昔布共晶片相關的中國專利有5項，其中2項已授權，涉及共晶藥物的晶型保護；3項為在審狀態，涉及藥物組合物、製備方法和用於疼痛治療、具有炎症組分的重度至中度疼痛用途的保護。
在已授權共晶的晶型專利中，專利聲明了共晶所選用鹽酸曲馬多為外消旋體，對鹽酸曲馬多與昔布類藥物包括塞來昔布、依託考昔、羅非昔布等多種藥物共晶進行了專利保護。從化合物的角度對共晶進行了保護，而且專利中給出共晶的具體晶型和晶胞參數，從晶型的角度對化合物進行了保護。
筆者認為， 突破其專利壁壘的同樣需要從化合物和晶型兩種角度著手 。首先，該共晶片的優點之一在於，可以顯著降低鹽酸曲馬多的吸收。 從化合物的角度著手 ，可以考慮利用曲馬多的其他鹽型降低曲馬多的吸收，之後與昔布類藥物形成共晶；或者可以考慮利用左旋或右旋的鹽酸曲馬多與昔布類藥物形成共晶。 從晶型的角度考慮 ，可以嘗試開發鹽酸曲馬多-塞來昔布共晶的其他晶型或水合物，或者嘗試利用球磨法或噴霧法得到鹽酸曲馬多-塞來昔布共晶的無定型態。其中，理論上來講，無定型態與晶態藥物相比，同劑量無定型態藥物血藥濃度更高，其共無定型降低共晶用藥劑量的可能性,具有較高的可行性。
鹽酸曲馬多-塞來昔布共晶片作為1類創新藥物進入中國市場，對於共晶藥物的研發具有積極意義。共晶藥物作為晶型研究的方向之一，其研究意義不僅僅在於提高原料藥的溶解度，把共晶藥物作為新型的藥物聯用方式，更大程度地提高藥物聯用的價值，得到1+1＞2的共晶藥物也許可以作為另外一種研究思路。目前，關於共晶藥物的研究日益增多，但是上市的共晶藥物還有待發掘，作為新的研究領域，還有很多空白需要補充。如何利用共晶手段設計共晶藥物，開發老藥的新價值，還需要更多的共晶研究來支撐。
表明顯著的(P<0.05)協同相互作用。
圖3 等效應圖(等效線圖解法，isobologram)
在2017年，有文獻報導了鹽酸曲馬多-塞來昔布共晶的Ⅰ期臨床試驗。在健康人群中進行了4種隨機開放試驗：
①鹽酸曲馬多-塞來昔布共晶
②鹽酸曲馬多
③塞來昔布
④鹽酸曲馬多+塞來昔布
試驗結果顯示：
在試驗①②④中鹽酸曲馬多的最大血藥濃度分別為263、346、349ng/ml，AUC面積分別為3029、2979、3119ng·h/ml，達到最大血藥濃度時間分別為2.7、1.8、1.8h；在實驗①③④中塞來昔布的最大血藥濃度分別為313、449 、284ng/ml，AUC面積分別為2183、3093、2856ng·h/ml，達到最大血藥濃度的時間分別為1.5、2.3、3.0h。時間結果表明，共晶對鹽酸曲馬多的吸收具有明顯抑制作用，而對塞來昔布的吸收速率則有明顯加快，且與組合物相比，吸收有明顯改善。實驗所得結論為，與鹽酸曲馬多、塞來昔布及兩者組合相比，鹽酸曲馬多-塞來昔布共晶中API的藥代動力學參數通過共晶作用得到了改善。
圖4 (a)鹽酸曲馬多血藥濃度-時間曲線
圖4 (b)塞來昔布血藥濃度-時間曲線
總結
目前，與鹽酸曲馬多-塞來昔布共晶片相關的文獻報導有2篇，分別為共晶分子的臨床前基礎研究和共晶片的Ⅰ期臨床研究。與鹽酸曲馬多-塞來昔布共晶片相關的中國專利有5項，其中2項已授權，涉及共晶藥物的晶型保護；3項為在審狀態，涉及藥物組合物、製備方法和用於疼痛治療、具有炎症組分的重度至中度疼痛用途的保護。
在已授權共晶的晶型專利中，專利聲明了共晶所選用鹽酸曲馬多為外消旋體，對鹽酸曲馬多與昔布類藥物包括塞來昔布、依託考昔、羅非昔布等多種藥物共晶進行了專利保護。從化合物的角度對共晶進行了保護，而且專利中給出共晶的具體晶型和晶胞參數，從晶型的角度對化合物進行了保護。
筆者認為， 突破其專利壁壘的同樣需要從化合物和晶型兩種角度著手 。首先，該共晶片的優點之一在於，可以顯著降低鹽酸曲馬多的吸收。 從化合物的角度著手 ，可以考慮利用曲馬多的其他鹽型降低曲馬多的吸收，之後與昔布類藥物形成共晶；或者可以考慮利用左旋或右旋的鹽酸曲馬多與昔布類藥物形成共晶。 從晶型的角度考慮 ，可以嘗試開發鹽酸曲馬多-塞來昔布共晶的其他晶型或水合物，或者嘗試利用球磨法或噴霧法得到鹽酸曲馬多-塞來昔布共晶的無定型態。其中，理論上來講，無定型態與晶態藥物相比，同劑量無定型態藥物血藥濃度更高，其共無定型降低共晶用藥劑量的可能性,具有較高的可行性。
鹽酸曲馬多-塞來昔布共晶片作為1類創新藥物進入中國市場，對於共晶藥物的研發具有積極意義。共晶藥物作為晶型研究的方向之一，其研究意義不僅僅在於提高原料藥的溶解度，把共晶藥物作為新型的藥物聯用方式，更大程度地提高藥物聯用的價值，得到1+1＞2的共晶藥物也許可以作為另外一種研究思路。目前，關於共晶藥物的研究日益增多，但是上市的共晶藥物還有待發掘，作為新的研究領域，還有很多空白需要補充。如何利用共晶手段設計共晶藥物，開發老藥的新價值，還需要更多的共晶研究來支撐。