作者: W&D
藥物簡介
急性髓細胞白血病(Acute myeloid leukemia， AML)， 是髓系造血幹/祖細胞惡性疾病。 以骨髓與外周血中原始和幼稚髓性細胞異常增生為主要特徵，
在急性髓細胞白血病的患者中， 帶有IDH2 (Isocitrate dehydrogenase， IDH， 異檸檬酸脫氫酶)突變的患者約占20%， 僅有約10%的患者適合骨髓移植手術， 5年生存率低。 恩西地平對於檢測出帶有IDH2突變的患者具有治療效果。 下面將介紹恩西地平相關情況。
藥物基本資訊：
通用名：恩西地平
英文名：enasidenib；AG-221；2-Methyl-1-(4-(6-(trifluoromethyl) pyridin-2-yl)-6-(2-(trifluoromethyl) pyridin-4-ylamino)-1,3,5-triazin-2-ylamino) propan-2-ol
分子式：C19H17F6N7O
分子量：473.4
C A S：1446502-11-9
分子式：
批准時間：2017年8月1日
原研公司：Celgene(與Agios公司合作開發)
適應症：用於治療攜帶異檸檬酸脫氫酶2(IDH2)基因突變的成人復發或難治性急性髓系白血病。
作用機制：目前腫瘤的治療方法主要有化療、免疫療法等， 恩西地平不屬於此類， 是 首個腫瘤代謝藥物， 屬於IDH2抑制劑 ， 下圖顯示其作用機制是通過阻斷促進細胞生長的幾種酶， 達到抑制腫瘤細胞生長的作用。
圖1 恩西地平作用機制
市場情況
雖然該藥對於Celgene公司來說， 所占市場份額較小， 但是市場預測2018年銷售額將達到1億美元， 在2021年將達到4.56億美元的銷售額峰值。 該藥物的治療時間為4個月， 每個月的醫藥成本為24872美元， 治療成本約10萬美元/人。
專利情況
上表列舉了恩西地平相關的專利情況， 其中原研Agios公司的三篇關鍵專利均處於有效狀態， 2034年左右到期， 且均有相應的中國同族專利。 除此之外上表還列舉了在全球範圍內， 與恩西地平相關的專利4篇， 其中有3篇具有中國同族專利， 說明了專利申請人對中國市場的看好。 另外， 從上表可以看出， 除兩篇原研專利申請日期為2013年左右， 其它專利申請日期大多集中在2016、2017年間， 結合其2017年7月份FDA獲批， 可知該藥具有進一步深入研究的可能。 右圖顯示的是該藥相關的技術領域分佈， 主要集中在化合物和癌症治療等方面， 其他技術領域尚處於空白。 由此可知， 該藥還有很大的研究、開發空間，
圖2 恩西地平專利3D地圖
合成工藝概述
(1) 作為Celgene司的合作夥伴， 安吉奧斯公司2012年申請的美國專利US9732062於2013年1月5日進入中國， 目前處於實質審查階段， 其公佈的路線如下：
在濃鹽酸作用下，6-三氟甲基吡啶-2-甲酸與甲醇發生酯化反應，得到6-三氟甲基吡啶-2-甲酸甲酯，然後再與縮二脲發生成環反應得到6- (6-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-1,3,5-三嗪-2,4-二酮，經三氯化磷和三氯氧磷作用得到氯化物，該氯化物再分別與1-氨基-2-甲基-2-丙醇、2-三氟甲基-4-氨基吡啶反應得到終產物——恩西地平。
(2) US20160089374也是安吉奧斯的專利，其披露了以2-三氟甲基吡啶為原料，製備恩西地平甲磺酸鹽的過程，具體如下：
其以2-三氟甲基吡啶為原料，在二甲基氨基乙醇和正丁基鋰作用下，得到6-三氟甲基吡啶-2-甲酸，後續路線與上一篇專利相同。
小結
恩西地平作為首個腫瘤代謝藥物，對於AML的治療具有積極的意義，同時對於腫瘤治療領域的思路也有較大的啟發意義。目前國內關於該藥的研究開發尚處於初階段始，沒有 藥企 進行該方面研究。儘早地進行該藥的研究開發工作，對於造福中國患者以及搶佔市場先機具有積極的意義。
在濃鹽酸作用下，6-三氟甲基吡啶-2-甲酸與甲醇發生酯化反應，得到6-三氟甲基吡啶-2-甲酸甲酯，然後再與縮二脲發生成環反應得到6- (6-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-1,3,5-三嗪-2,4-二酮，經三氯化磷和三氯氧磷作用得到氯化物，該氯化物再分別與1-氨基-2-甲基-2-丙醇、2-三氟甲基-4-氨基吡啶反應得到終產物——恩西地平。
(2) US20160089374也是安吉奧斯的專利，其披露了以2-三氟甲基吡啶為原料，製備恩西地平甲磺酸鹽的過程，具體如下：
其以2-三氟甲基吡啶為原料，在二甲基氨基乙醇和正丁基鋰作用下，得到6-三氟甲基吡啶-2-甲酸，後續路線與上一篇專利相同。
小結
恩西地平作為首個腫瘤代謝藥物，對於AML的治療具有積極的意義，同時對於腫瘤治療領域的思路也有較大的啟發意義。目前國內關於該藥的研究開發尚處於初階段始，沒有 藥企 進行該方面研究。儘早地進行該藥的研究開發工作，對於造福中國患者以及搶佔市場先機具有積極的意義。