作者：程昊紅
《2015中國癌症統計資料》研究結果顯示， 2015年中國新發乳腺癌患者數達27萬。 其中， HER2陽性乳腺癌患者約占總數25%。 雖然乳腺癌在所有腫瘤中屬於控制較好的瘤種， 但HER2陽性乳腺癌較易復發， 晚期疾病進展較快。 國內獲批用於HER2陽性乳腺癌的靶向藥物， 目前僅有曲妥珠單抗(中文商品名：赫賽汀)和拉帕替尼(Lapatinib)。
隨著羅氏的帕妥珠單抗(Pertuzumab)與恒瑞的吡咯替尼(Pyrotinib)相繼提交國內上市申請(吡咯替尼為有條件上市)， 北海康成獲得來那替尼(Neratinib)中華區的獨佔授權許可， 國內HER2陽性乳腺癌患者在不久將迎來更多用藥選擇。
乳腺癌HER2靶向治療藥物的研發進展也在近日舉行的CSCO乳腺癌年會中引起了近千名與會代表的熱烈討論。 借此機會， 簡略梳理HER2陽性乳腺癌靶向藥物開發歷程， 嘗試一探未來的開發趨勢。
輔助治療必爭之地
1998年， 作為全球首個上市針對HER2靶點的單抗， 赫賽汀的誕生開啟了HER2陽性乳腺癌治療的新時代。
赫賽汀為重組DNA人源化單克隆抗體， 選擇性地作用於人表皮生長因數受體2(HER2)的細胞外部位。 已有多項大型的臨床研究(NSABPB-31、NCCTG N9831、HERA、BCIRG-006)證明， 術後輔助治療中， 赫賽汀與化療聯用一年能夠顯著降低早期乳腺癌患者復發風險，
目前， 在HER2陽性乳腺癌治療中， 無論對於早期還是晚期患者， 赫賽汀聯合化療方案都已經成為標準一線治療方案。 這使得赫賽汀成為羅氏的最暢銷的三大單抗之一， 2017年銷售額達71.57億美元。
事實上， 由於HER2陽性患者預後較差， 較易發生復發和轉移， 輔助治療對於預防復發起著重要作用， 赫賽汀雖然已具備相當不錯的療效， 但據HERA研究結果來看， 11年隨訪過程中， 31%患者經歷復發事件， 在隨訪第3年， 近20%患者經歷了復發事件， 這意味著輔助治療依然具有可待提升的空間。 在臨床應用上， 早期的HER2陽性患者在曲妥珠單抗基礎上，
曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1、拉帕替尼
和來那替尼的機理圖
不過， 儘管有幾款新藥上市， 赫賽汀的基石地位卻始終未被撼動。
2007年， GSK開發的拉帕替尼獲批上市， 拉帕替尼是作用於HER2和表皮生長因數受體(EGFR)的小分子藥物， 與化療聯用二線治療晚期或轉移性乳腺癌。 2006年， 拉帕替尼啟動與赫賽汀在輔助治療進行療效比較的ALTTO研究， 其中包括單藥組、序貫組與聯用組， 但2016年在《臨床腫瘤學雜誌》上公佈的結果顯示， 拉帕替尼未能顯著降低復發風險。 截至目前， 拉帕替尼在輔助治療領域尚未取得積極結果， 不被推薦用於術後輔助治療。
羅氏也在不斷嘗試鞏固自身在這一領域中的優勢。
另一方面， 羅氏也在不斷推動新的藥物上市。 2012年， 帕妥珠單抗上市， 帕妥珠可與HER2胞外區域二結合， 聯合曲妥珠單抗+化療成為HER2陽性轉移性乳腺癌的一線方案， 適應症覆蓋到術前新輔助、術後輔助、晚期治療等全療程；2015年， T-DM1(一種新型抗體藥物偶聯物， 由曲妥珠單抗結合抗微管藥物DM1， 與HER2受體結合後進入細胞內釋放DM1)獲批上市， 用於已接受過曲妥珠單抗和taxane化療無效的HER2陽性乳腺癌患者。 目前， 帕妥珠單抗在早期輔助治療方面已取得一定進展， 後文詳敘。
來那替尼的潛力
可以說，2017年HER2陽性乳腺癌在早期輔助治療方面有所進展。
2017年7月，Puma Biotechnology開發的來那替尼在美國獲批上市，用於HER2陽性的早期乳腺癌患者，在術後完成標準赫賽汀輔助治療一年後的延長輔助治療，成為在赫賽汀上市近二十年後，HER2陽性乳腺癌輔助治療領域批准的第一個新藥。2017年12月，帕妥珠單抗獲得FDA批准，用於與曲妥珠單抗及化療聯合的三聯方案進行輔助治療。
來那替尼是酪氨酸激酶抑制劑，通過與EGFR、HER2以及表皮生長因數受體4(HER4)不可逆的結合從而調控通路信號傳導。這個藥物最早由惠氏公司開發，之後由輝瑞公司負責開發，並於2011年將其出售給Puma Biotechnology。來那替尼獲批上市後，Puma的股票漲到了2017年初價格的三倍。
在ExteNET關鍵性臨床研究中，來那替尼相對安慰劑對照組，2年隨訪降低復發風險34%；發佈在《柳葉刀腫瘤學》雜誌上的5年隨訪結果也顯示出患者的長期受益。發表在2017年《新英格蘭醫學》雜誌、支持帕妥珠拓展適應症的APHINITY關鍵性臨床研究結果則顯示，以3年無侵襲性疾病生存率為主要研究終點，帕妥珠單抗可顯著降低復發風險19%。僅從降低復發風險數據來看，來那替尼略佔優勢。
目前，帕妥珠三聯方案與來那替尼均進入NCCN乳腺癌指南推薦。但二者在應用方式和適用人群上略有不同。帕妥珠為直接聯合赫賽汀，在輔助治療第一年靜脈給藥，而來那替尼為完成赫賽汀標準輔助治療，第二年口服給藥延長輔助治療。三聯方案用於淋巴結陽性的患者，來那替尼沒有這個限制，可以應用於更廣的人群。
從安全性來看，HER2靶向藥物臨床普遍出現的副反應為腹瀉。臨床研究顯示，在治療初期同時使用洛呱丁胺等抗腹瀉藥管理，其風險可控。
這兩個產品都被寄予厚望，尤其來那替尼，作為後起之秀，進展更受關注。Medscape曾在2017年對93名腫瘤醫生進行調查，88%醫生表示會採用來那替尼方案治療乳腺癌患者，近一半醫生認為來那替尼是 HER2陽性乳腺癌治療中的重要進展。來那替尼在FDA已經獲得上市批准，目前在EMA上市申請處於最終審評階段，雖然之前被EMA要求重新提交相關資料與資料，但仍然沒有影響華爾街投行對其在歐洲上市的樂觀態度以及對該藥的判斷。
除了早期乳腺癌輔助治療，來那替尼還在晚期轉移性乳腺癌、新輔助療法等領域發力。據Puma官網公佈的資訊，來那替尼針對晚期轉移性乳腺癌，有4個臨床研究正在進行中，包括1個Ⅲ期臨床，3個Ⅱ期臨床，其中一項針對腦轉移乳腺癌的研究獲得良好Ⅱ期資料，被推薦進NCCN指南2018年1月最新版本中。
更值得關注的是，這兩個具備潛力的新藥均有可能很快進入中國市場。2018年初，羅氏已經向中國食品藥品監督管理局(CFDA)提交了帕妥珠的上市申請。2018年1月，北海康成獲得了來那替尼在大中華區的獨佔授權許可，這會進一步加快來那替尼進入中國的速度。另外，恒瑞的吡咯替尼也已經進行有條件上市申請，主要針對晚期轉移性乳腺癌。吡咯替尼臨床研究中聯合卡培他濱與拉帕替尼進行頭對頭比較，Ⅱ期取得了較好的PFS，有望2018年獲批上市。
隨著赫賽汀在2017年進入國家醫保，HER2靶向藥物將惠及更多患者。國內乳腺癌輔助用藥市場，勢必是這些潛力藥物的著重發力點。鑒於輔助用藥研究歷時較長，通常需隨訪跟蹤5~10年，臨床參與人數也較多，赫賽汀四項主要研究囊括了超過13000名患者，來那替尼ExteNET研究受試者達2800餘人，帕妥珠單抗APHINITY研究則入組4800名受試者，這為這一領域後續創新藥物的進入設定了較高的壁壘。因此，加速引入國際已批准藥物進入國內市場成為為患者提供更多選擇的關鍵，相應地成為帕妥珠單抗與來那替尼的先發優勢。
後文詳敘。來那替尼的潛力
可以說，2017年HER2陽性乳腺癌在早期輔助治療方面有所進展。
2017年7月，Puma Biotechnology開發的來那替尼在美國獲批上市，用於HER2陽性的早期乳腺癌患者，在術後完成標準赫賽汀輔助治療一年後的延長輔助治療，成為在赫賽汀上市近二十年後，HER2陽性乳腺癌輔助治療領域批准的第一個新藥。2017年12月，帕妥珠單抗獲得FDA批准，用於與曲妥珠單抗及化療聯合的三聯方案進行輔助治療。
來那替尼是酪氨酸激酶抑制劑，通過與EGFR、HER2以及表皮生長因數受體4(HER4)不可逆的結合從而調控通路信號傳導。這個藥物最早由惠氏公司開發，之後由輝瑞公司負責開發，並於2011年將其出售給Puma Biotechnology。來那替尼獲批上市後，Puma的股票漲到了2017年初價格的三倍。
在ExteNET關鍵性臨床研究中，來那替尼相對安慰劑對照組，2年隨訪降低復發風險34%；發佈在《柳葉刀腫瘤學》雜誌上的5年隨訪結果也顯示出患者的長期受益。發表在2017年《新英格蘭醫學》雜誌、支持帕妥珠拓展適應症的APHINITY關鍵性臨床研究結果則顯示，以3年無侵襲性疾病生存率為主要研究終點，帕妥珠單抗可顯著降低復發風險19%。僅從降低復發風險數據來看，來那替尼略佔優勢。
目前，帕妥珠三聯方案與來那替尼均進入NCCN乳腺癌指南推薦。但二者在應用方式和適用人群上略有不同。帕妥珠為直接聯合赫賽汀，在輔助治療第一年靜脈給藥，而來那替尼為完成赫賽汀標準輔助治療，第二年口服給藥延長輔助治療。三聯方案用於淋巴結陽性的患者，來那替尼沒有這個限制，可以應用於更廣的人群。
從安全性來看，HER2靶向藥物臨床普遍出現的副反應為腹瀉。臨床研究顯示，在治療初期同時使用洛呱丁胺等抗腹瀉藥管理，其風險可控。
這兩個產品都被寄予厚望，尤其來那替尼，作為後起之秀，進展更受關注。Medscape曾在2017年對93名腫瘤醫生進行調查，88%醫生表示會採用來那替尼方案治療乳腺癌患者，近一半醫生認為來那替尼是 HER2陽性乳腺癌治療中的重要進展。來那替尼在FDA已經獲得上市批准，目前在EMA上市申請處於最終審評階段，雖然之前被EMA要求重新提交相關資料與資料，但仍然沒有影響華爾街投行對其在歐洲上市的樂觀態度以及對該藥的判斷。
除了早期乳腺癌輔助治療，來那替尼還在晚期轉移性乳腺癌、新輔助療法等領域發力。據Puma官網公佈的資訊，來那替尼針對晚期轉移性乳腺癌，有4個臨床研究正在進行中，包括1個Ⅲ期臨床，3個Ⅱ期臨床，其中一項針對腦轉移乳腺癌的研究獲得良好Ⅱ期資料，被推薦進NCCN指南2018年1月最新版本中。
更值得關注的是，這兩個具備潛力的新藥均有可能很快進入中國市場。2018年初，羅氏已經向中國食品藥品監督管理局(CFDA)提交了帕妥珠的上市申請。2018年1月，北海康成獲得了來那替尼在大中華區的獨佔授權許可，這會進一步加快來那替尼進入中國的速度。另外，恒瑞的吡咯替尼也已經進行有條件上市申請，主要針對晚期轉移性乳腺癌。吡咯替尼臨床研究中聯合卡培他濱與拉帕替尼進行頭對頭比較，Ⅱ期取得了較好的PFS，有望2018年獲批上市。
隨著赫賽汀在2017年進入國家醫保，HER2靶向藥物將惠及更多患者。國內乳腺癌輔助用藥市場，勢必是這些潛力藥物的著重發力點。鑒於輔助用藥研究歷時較長，通常需隨訪跟蹤5~10年，臨床參與人數也較多，赫賽汀四項主要研究囊括了超過13000名患者，來那替尼ExteNET研究受試者達2800餘人，帕妥珠單抗APHINITY研究則入組4800名受試者，這為這一領域後續創新藥物的進入設定了較高的壁壘。因此，加速引入國際已批准藥物進入國內市場成為為患者提供更多選擇的關鍵，相應地成為帕妥珠單抗與來那替尼的先發優勢。