編者按：
β受體阻滯劑自20世紀60年代被用於治療高血壓、自80年代被各國指南推薦為首選降壓藥物， 再至21世紀隨著人們對循證醫學的重視， 在分析及研究中發現它在一般高血壓人群弱於其他藥物被個別指南剔除一線， 其降壓地位受到挑戰。 近幾年β受體阻滯劑似乎已經由降壓“寵兒”變“棄兒”。
然而， 2018年伊始線上發表於Pharmacol Res雜誌的一項基於英國臨床實踐研究資料庫（CPRD）的大規模真實世界研究結果卻使β受體阻滯劑在高血壓領域再掀波瀾：分析發現高選擇性β1受體阻滯劑比索洛爾在高血壓患者帶來長達15年的生存獲益！
一邊是指南， 一邊是真實世界：重RCT≠唯RCT
目前， 不同國家制訂的指南中對高血壓患者應用β受體阻滯劑的情況具有不同的建議。 基於不斷深入的臨床研究結果， 美國心臟病學學會（ACC）/美國心臟協會（AHA）在2017年發佈的成人高血壓管理指南中並未推薦β受體阻滯劑作為一線治療藥物，
然而， 發表於Pharmacological Research的一項真實世界研究[2]， 卻為β受體阻滯劑在臨床應用提供了長期有效性證據。 這項研究基於CPRD， 納入超過10萬例高血壓患者， 結果顯示， β受體阻滯劑比索洛爾單一治療可降低全因死亡率， 且其效果可持續長達15年， 此外， 在栓塞、非致死性心肌梗死、卒中風險比方面， 比索洛爾與其他β受體阻滯劑、非β受體阻滯劑並無明顯差異。
一邊是以隨機對照試驗(RCT)為主要推薦依據的指南中， β受體阻滯劑在高血壓治療中的地位漸失， 一邊是反映真實醫療實踐的真實世界研究中， β受體阻滯劑獲益確鑿。 臨床醫生該如何評判？
不可否認， 在臨床醫生診療行為的準繩——指南的制訂和修訂過程中，
真實世界研究為指南提供更多的臨床實踐證據， 指南最終的目的是指導臨床實踐。
β受體阻滯劑的研究從來不是煢煢孑立， 踽踽獨行
隨著β受體阻滯劑臨床證據的增加以及在高血壓治療中一線用藥建議的不斷變化， 我們需要觀察更多長期臨床實踐資料從而進一步理解與補充治療指南。
英國糖尿病前瞻性研究（UKPDS）提示β受體阻滯劑能夠降低合併有2型糖尿病的青年和中年患者，
比索洛爾獲益的來源
不同β受體阻滯劑的藥理和藥效學具有很大差異。高選擇性β1受體阻滯劑，例如比索洛爾，特異性阻斷β1受體，對β2受體的影響相對較小，是臨床常用的β受體阻滯劑；具有水脂雙溶性，既有水溶性β受體阻滯劑首關效應低、又有脂溶性β受體阻滯劑口服吸收率高的優勢，中度通過血腦屏障。比索洛爾治療高血壓的效果和耐受性已在既往研究得以證實，而這項基於CPRD的真實世界研究結果無疑為其增添了長期獲益方面的證據。
NICE高血壓指南[6]建議β受體阻滯劑應作為處方藥在指導下使用，且應用於有合併症（HF、心絞痛、AF或MI）的患者。這種推薦不僅僅來源於RCT的研究中，也存在於連續10年以上的真實世界研究中。作者在文章[2]中分析了3組基線不同疾病情況，發現比索洛爾組心肌梗死、哮喘和COPD疾病率高於其他兩組。但在長期的治療中比索洛爾與其他β受體阻滯劑組相比，在心絞痛和MI結果方面有額外益處；與非β受體阻滯劑藥物組相比，在心律失常、心絞痛和MI方面有額外益處，提示與其他非β受體阻滯劑藥物相比，比索洛爾更有可能為伴有心絞痛的患者帶來好的結果。
採用隨機、多中心、平行、開放標籤設計的CREATIVE研究為長效、高選擇性β1受體阻滯劑在中國高血壓人群中的應用提供了有力證據。該研究結果顯示，對於輕到中度原發性高血壓患者，富馬酸比索洛爾更有效地降低最後4小時平均動態心率約-8.04次/分，且在降低最後4小時平均動態舒張壓上也有不俗表現。在降低24小時動態心率、白天和夜間心率監測上，富馬酸比索洛爾也體現了其特有的優勢，且不良事件發生率同等於對照藥物[7]。CREATIVE研究涉及的兩種藥物均為常用的長效β1受體阻滯劑，但是二者有不同的藥代動力學機制，富馬酸比索洛爾的長效性歸因於其生物半衰期較長。
在中國進行的BISO-CAD研究也是一項觀察性真實世界研究，最近發表的中國亞組研究結果提示，使用2.5 mg/d比索洛爾可有效控制靜息時心率，從6個月甚至到18個月心率控制均有效，從而減低複合心臟事件（包括死亡、非致死性心肌梗死、因不穩定型心絞痛或血運重建手術導致的入院等）的發生率，改善冠狀動脈疾病預後，藥物安全性與耐受性良好[8]。這一研究與在亞洲人群中進行的更大規模研究結果一致。
總結
對抗高血壓的戰爭是一場長期戰役。β受體阻滯劑在指南中的地位不僅僅依賴於RCT證據；其在高血壓治療中的作用最終會反映於長期臨床實踐的真實戰場。在高血壓治療中我們不僅僅依賴於RCT，還應考慮真實世界的應用，在高交感反應的靜息心率>80歲的患者目前在真實實踐中應用β受體阻滯劑也是合理的，也是2017年臺灣指南[9]所推薦。隨著高血壓研究不斷進展，人們對於β受體阻滯劑的認識也會更加全面和深入。這項大型真實世界研究為β受體阻滯劑中的比索洛爾在初級治療護理中提供了長期有效性證據，對我們高血壓的臨床實踐以及理解和完善指南都具有深遠意義。
參考文獻
1. Whelton PK, et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension. 2017 Nov 13.
2. Meritxell Sabidóa, et al. Pharmacological intervention in hypertension using beta-blockers: Real-world evidence for long-term effectiveness. Pharmacol Res. 2018 Jan 31. pii: S1043-6618(17)31575-X.
3. R.R. Holman, et al, Long-term follow-up after tight control of blood pressure in type 2 diabetes, N. Engl. J. Med. 359 (15) (2008) 1565–1576.
4. Law MR, et al. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ. 2009 May 19; 338: b1665.
5. de la Sierra A, et al. Antihypertensive drug use in resistant and nonresistant hypertension and in controlled and uncontrolled resistant hypertension. J Hypertens. 2018 Mar 29.
6. National Clinical Guideline Centre (UK). Hypertension: The Clinical Management of Primary Hypertension in Adults: Update of Clinical Guidelines. London: Royal College of Physicians(UK); 2011 Aug.
7. Tianlun Yang, et al. Comparison of bisoprolol to a metoprolol CR/ZOK tablet for control of heart rate and blood pressure in mild-to-moderate hypertensive patients: the CREATIVE study. Hypertens Res. 2017 Jan; 40(1): 79-86.
8. Chen Y, et al. Occurrence of composite cardiac endpoints with change in resting heart rate among Chinese patients with coronary artery disease: Chinese cohort from the real-world BISO-CAD study. Curr Med Res Opin. 2018 Mar 20:1-11.
9. Chern-EnChiang, et al. The 2017 Focused Update of the Guidelines of the Taiwan Society of Cardiology (TSOC) and the Taiwan Hypertension Society (THS) for the Management of Hypertension. Acta Cardiol Sin. 2017 May; 33(3): 213-225.
且比索洛爾與阿替洛爾相比，儘管對於外周血壓的降低沒有明顯差異，但是對於主動脈血壓的控制有更好的效果[5]。比索洛爾獲益的來源
不同β受體阻滯劑的藥理和藥效學具有很大差異。高選擇性β1受體阻滯劑，例如比索洛爾，特異性阻斷β1受體，對β2受體的影響相對較小，是臨床常用的β受體阻滯劑；具有水脂雙溶性，既有水溶性β受體阻滯劑首關效應低、又有脂溶性β受體阻滯劑口服吸收率高的優勢，中度通過血腦屏障。比索洛爾治療高血壓的效果和耐受性已在既往研究得以證實，而這項基於CPRD的真實世界研究結果無疑為其增添了長期獲益方面的證據。
NICE高血壓指南[6]建議β受體阻滯劑應作為處方藥在指導下使用，且應用於有合併症（HF、心絞痛、AF或MI）的患者。這種推薦不僅僅來源於RCT的研究中，也存在於連續10年以上的真實世界研究中。作者在文章[2]中分析了3組基線不同疾病情況，發現比索洛爾組心肌梗死、哮喘和COPD疾病率高於其他兩組。但在長期的治療中比索洛爾與其他β受體阻滯劑組相比，在心絞痛和MI結果方面有額外益處；與非β受體阻滯劑藥物組相比，在心律失常、心絞痛和MI方面有額外益處，提示與其他非β受體阻滯劑藥物相比，比索洛爾更有可能為伴有心絞痛的患者帶來好的結果。
採用隨機、多中心、平行、開放標籤設計的CREATIVE研究為長效、高選擇性β1受體阻滯劑在中國高血壓人群中的應用提供了有力證據。該研究結果顯示，對於輕到中度原發性高血壓患者，富馬酸比索洛爾更有效地降低最後4小時平均動態心率約-8.04次/分，且在降低最後4小時平均動態舒張壓上也有不俗表現。在降低24小時動態心率、白天和夜間心率監測上，富馬酸比索洛爾也體現了其特有的優勢，且不良事件發生率同等於對照藥物[7]。CREATIVE研究涉及的兩種藥物均為常用的長效β1受體阻滯劑，但是二者有不同的藥代動力學機制，富馬酸比索洛爾的長效性歸因於其生物半衰期較長。
在中國進行的BISO-CAD研究也是一項觀察性真實世界研究，最近發表的中國亞組研究結果提示，使用2.5 mg/d比索洛爾可有效控制靜息時心率，從6個月甚至到18個月心率控制均有效，從而減低複合心臟事件（包括死亡、非致死性心肌梗死、因不穩定型心絞痛或血運重建手術導致的入院等）的發生率，改善冠狀動脈疾病預後，藥物安全性與耐受性良好[8]。這一研究與在亞洲人群中進行的更大規模研究結果一致。
總結
對抗高血壓的戰爭是一場長期戰役。β受體阻滯劑在指南中的地位不僅僅依賴於RCT證據；其在高血壓治療中的作用最終會反映於長期臨床實踐的真實戰場。在高血壓治療中我們不僅僅依賴於RCT，還應考慮真實世界的應用，在高交感反應的靜息心率>80歲的患者目前在真實實踐中應用β受體阻滯劑也是合理的，也是2017年臺灣指南[9]所推薦。隨著高血壓研究不斷進展，人們對於β受體阻滯劑的認識也會更加全面和深入。這項大型真實世界研究為β受體阻滯劑中的比索洛爾在初級治療護理中提供了長期有效性證據，對我們高血壓的臨床實踐以及理解和完善指南都具有深遠意義。
參考文獻
1. Whelton PK, et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension. 2017 Nov 13.
2. Meritxell Sabidóa, et al. Pharmacological intervention in hypertension using beta-blockers: Real-world evidence for long-term effectiveness. Pharmacol Res. 2018 Jan 31. pii: S1043-6618(17)31575-X.
3. R.R. Holman, et al, Long-term follow-up after tight control of blood pressure in type 2 diabetes, N. Engl. J. Med. 359 (15) (2008) 1565–1576.
4. Law MR, et al. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ. 2009 May 19; 338: b1665.
5. de la Sierra A, et al. Antihypertensive drug use in resistant and nonresistant hypertension and in controlled and uncontrolled resistant hypertension. J Hypertens. 2018 Mar 29.
6. National Clinical Guideline Centre (UK). Hypertension: The Clinical Management of Primary Hypertension in Adults: Update of Clinical Guidelines. London: Royal College of Physicians(UK); 2011 Aug.
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8. Chen Y, et al. Occurrence of composite cardiac endpoints with change in resting heart rate among Chinese patients with coronary artery disease: Chinese cohort from the real-world BISO-CAD study. Curr Med Res Opin. 2018 Mar 20:1-11.
9. Chern-EnChiang, et al. The 2017 Focused Update of the Guidelines of the Taiwan Society of Cardiology (TSOC) and the Taiwan Hypertension Society (THS) for the Management of Hypertension. Acta Cardiol Sin. 2017 May; 33(3): 213-225.