非鱗NSCLC一線免疫治療新紀元的開啟！KEYNOTE

KEYNOTE-189是免疫檢查點抑制劑聯合化療用於晚期NSCLC一線治療的第一個III期研究。 4月16日， KEYNOTE-189在2018AACR會議和新英格蘭雜誌上同步公佈結果，下面跟隨小編一起看一下這振奮人心的結果！

背景

PD-1及其配體PD-L1抑制劑是EGFR或ALK突變敏感陰性轉移性NSCLC患者的有效治療藥物。目前FDA已批准帕博利珠單抗（pembrolizumab， Merck公司，商品名Keytruda，俗稱K藥）、nivolumab（BMS公司，商品名Opdivo，俗稱O藥）以及 atezolizumab（Genentech公司，商品名Tecentriq，俗稱T藥）用於治療二線治療NSCLC。

TPS（tumor proportion score）指腫瘤細胞中染色陽性的細胞比例。對於PD-L1染色TPS為50%或更高的NSCLC患者， pembrolizumab取代化療作為一線治療的首選。然而， TPS為50%及以上的患者只占NSCLC患者的一小部分。由於NSCLC患者在疾病進展過程中可以迅速惡化，

只有不到一半的晚期NSCLC患者能夠接受到二線免疫治療。

一線化療方案中加入PD-1或PD-L1抑制劑組合方案，可以提高患者治療回應率，延長生存。究其根源可能是細胞毒性化療藥物潛在的免疫原性作用（如腫瘤細胞破壞後增加抗原呈遞樹突狀細胞的潛力、降低骨髓來源的抑制免疫應答細胞活性、細胞毒性淋巴細胞與調節性T細胞的比例、阻斷STAT6信號通路增強樹突狀細胞活性），通過PD-1抑制劑的調節，使免疫回應得以增強。

一項早期的II期臨床試驗（KEYNOTE-021）結果顯示在卡鉑+培美曲塞為基準化療方案上載入帕博利珠單抗，能夠顯著提高患者的緩解率率和無進展生存PFS。 KEYNOTE-189是在此基礎上開展的一項國際多中心雙盲、安慰劑對照III期臨床試驗，

目的是比較在以培美曲塞+鉑類為基準化療方案的基礎上，是否增加帕博利珠單抗對於治療任意PD-L1表達水準的非鱗NSCLC患者的療效和安全性。

方法

入組條件

年滿18周歲以上，經病理確認的轉移性非鱗NSCLC，且EGFR或ALK突變敏感陰性；之前未針對轉移性疾病接受過系統化療；ECOG評分0分或1分；至少存在1處可以通過RECIST1.1標準判定的病變；並可以提供用於檢測PD-L1狀態的標本。排除有中樞神經系統轉移症狀；有需要使用糖皮質激素治療的非感染性肺炎史；有自身免疫性疾病，或接受過全身免疫抑制治療的患者。由發生肺炎的危險性增加，在過去6個月接受肺部放療超過30 Gy的病人也被排除在外。

入組患者按照2:1的比例被隨機分配到載入帕博利珠單抗或生理鹽水組，

劑量和用法為固定200mg劑量每三周靜脈注射方案，最多可治療35個療程。隨機化通過基於語音或Web的中央隨機化系統實施。分層控制因素包括PD-L1狀態（TPS≥1% vs <1%）、鉑類藥物（順鉑vs.卡鉑）和吸煙狀態（從不 vs 吸煙或有吸煙史）。

根據主治醫生的選擇，兩組患者需接受4個療程的卡鉑（AUC每分鐘5毫克）或順鉑75 mg /m2，同時聯合培美曲塞500 mg / m2，每3週一個療程。隨後兩組接受培美曲塞的維持治療。

評價指標

兩個主要評價指標為OS和PFS。次要評價指標包括緩解率（CR+PR）、緩解時間（自PR或CR起，至下一次進展或死亡的時間），及安全性指標。緩解率和緩解持續時間由獨立的盲態放射學評審委員會進行評價。探索性分析包括PD-L1表達對於患者療效和患者自己報告的結局的影響。

統計分析

預計入組570人，進行2次期中分析和一次最終分析。首次期中分析計畫在入組完成時進行，此時預計約有370例PFS事件數，預計約有242例OS事件數。

截止2017年11月8日入組完成時，實際共發生PFS事件數410例， OS事件數235例。基於這些觀察到的事件數，多重調整的單側一類檢驗水準α在首次期中分析中對PFS和OS分別設定為0.00559和0.00128。結果於2018年1月10經外部獨立的資料監察委員會審核後，宣佈在首次期中分析時就已滿足設定的標準。本論文主要報導首次期中分析的結果。但本研究目前仍在進行中，以期得到更長時間隨訪的結果。

結果

來自16個國家126個中心的965名患者進行篩選入組。在2016年2月26日至2017年3月6期間，共計有來自118個中心的616例患者滿足條件入組並進行隨機化，

其中帕博利珠單抗 +化療（“pemb組”）410例；安慰劑+化療（“安慰劑組”）206例。 pemb組中有405人接受了至少一次聯合治療， 82.5%的患者接受了計畫的4個週期的治療， 76.5%的治療患者接受5個週期以上的治療；安慰劑組中有202人接受了至少一次聯合治療， 74.3%的患者接受了計畫的4個週期的治療， 66.8%的患者接受了5個週期以上的培美曲塞治療。 88.1%的患者具有煙者史， 72.2%患者使用卡鉑， 63.0%的患者TPS≥1%。

截至2017年11月8日，中位隨訪時間10.5個月時（Range: 0.2-20.4）， pemb組和安慰劑組分別有33.8%和17.8%仍在進行治療。安慰劑組中，有67名患者在研究期間使用了帕博利珠單抗， 18名患者在研究之外接受了抗PD-1/PD-L1治療（交叉比例ITT集中為41.3%，排除仍在接受治療的患者後比例為50.0%）。

主要療效評價：OS

ITT分析中，共有235名患者死亡，pemb組與安慰劑組患者預計12個月的生存率分別為69.2%（95% CI，64.1~73.8）和49.4%（95% CI，42.1~ 56.2）。pemb組患者的中位生存時間還未觀察到，而安慰劑組患者的中位生存時間為11.3月（95% CI，8.7~ 15.1），HR =0.49（95% CI 0.38-0.64; P <.00001，圖1A）。按照分層因素進行的亞組分析顯示，pemb組中患者均有顯著的生存獲益（圖1B）

圖1A 兩組患者OS的比較

圖1B 兩組患者OS的亞組分析

主要療效評價：PFS

截止分析時，發生PFS事件數410例，pembrolizumab組與安慰劑組患者中位PFS分別為8.8月（95% CI，7.6~ 9.2）和4.9月（95% CI，4.7~ 5.5），HR=0.52（95%CI 0.43~0.64; P <.001，圖2A）。pemb組與安慰劑組患者預計12個月的PFS分別為34.1%（95% CI, 28.8~39.5）和17.3%（95% CI，12.0~ 23.5）。

次要療效評價：緩解率、緩解持續時間和安全性評價

pemb組和安慰劑組的緩解率分別為47.6%和18.9%（P <0.001）；緩解持續時間分別為11.2月 vs 7.8月，並且無論PD-L1表達水準的高低，pembrolizumab組均顯示出較高的緩解率。

pemb組與安慰劑組發生3級以上AE的患者分別為67.2%和65.8%。兩組AE導致的任何治療終止分別為27.7%（pembrolizumab組）和14.9%（安慰劑組）；所有治療終止分別為13.8%（pemb組）和7.9%（安慰劑組）、導致的死亡分別為6.7%（pemb組）和5.9%（安慰劑組）。

圖2A 兩組患者PFS的比較

圖2B 兩組患者PFS的亞組分析

結論

對於轉移性非鱗NSCLC患者，若EGFR或ALK突變敏感陰性，載入帕博利珠單抗與培美曲塞和鉑類藥物的誘導治療或培美曲塞維持治療相比，具有顯著延長的OS和PFS，以及顯著提高的緩解率。而付出的代價僅僅是較低的腎功能損傷發生率。並且帕博利珠單抗治療後在各個PD-L1表達的亞組中均顯示了生存獲益。

上述結果表明，帕博利珠單抗聯合培美曲塞和鉑類化療方案可能成為非鱗NSCLC患者一線治療新標準。

參考文獻

Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, April 16, 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1801005

共有235名患者死亡，pemb組與安慰劑組患者預計12個月的生存率分別為69.2%（95% CI，64.1~73.8）和49.4%（95% CI，42.1~ 56.2）。pemb組患者的中位生存時間還未觀察到，而安慰劑組患者的中位生存時間為11.3月（95% CI，8.7~ 15.1），HR =0.49（95% CI 0.38-0.64; P <.00001，圖1A）。按照分層因素進行的亞組分析顯示，pemb組中患者均有顯著的生存獲益（圖1B）