蘇大：磺醯胺捕獲二級醯胺葉立德策略應用於N

導語

蘇州大學材料與化學化工學部萬小兵教授課題組長期致力於過渡金屬催化重氮化合物參與的葉立德形成-捕獲串聯反應研究，

並在羧酸捕獲腈葉立德、磺醯胺捕獲三級醯胺葉立德、烯烴捕獲吡啶葉立德等領域取得進展。近日，萬小兵教授課題組在該研究領域取得了新突破，即成功利用金屬卡賓活化二級醯胺策略實現了磺醯胺捕獲二級醯胺葉立德的反應（DOI: 10.1021/acs.orglett.8b00867）。

萬小兵教授課題組簡介

蘇州大學萬小兵教授課題組成立於2007年7月。課題組主要研究方向為：（1）自由基卡賓的交叉偶聯反應；（2）過渡金屬催化的葉立德形成-捕獲串聯反應；（3）綠色氧化反應；（4）多組分反應。課題組現有博士生4名，碩士生7名（包含聯合培養學生）。

萬小兵教授簡介

萬小兵，蘇州大學材料與化學化工學部教授、博士生導師。 1997年畢業于南京大學化學化工學院並獲得學士學位， 2001年于南京大學化學化學工學院獲得碩士學位。 2005年於中國科學院上海有機化學研究所獲得博士學位。 2005年進入北京大學化學與分子工程學院施章傑課題組開展博士後研究工作。 2007年進入蘇州大學工作，任職副教授。 2012年破格聘為研究員， 2014年遴選為博士生導師。

2014年作為洪堡基金學者赴德國亞琛工業大學（RWTH Aachen）進行學術交流。萬教授一直致力於自由基化學和卡賓化學的研究工作，已在J. Am. Chem. Soc.,Angew. Chem. Int. Ed.,Org. Lett.,J. Org. Chem.,Chem. Commun.,Chem. Eur. J.,Adv. Synth. Cat.等國際一流研究刊物發表論文數十篇，得到國內外同行的廣泛關注與引用（引用近千次）。申請中國發明專利12項，已經授權4項。

前言科研成果：磺醯胺捕獲二級醯胺葉立德策略應用於N-碸基脒衍生物的合成

二級醯胺是常見且易得的化合物，廣泛存在於蛋白質、多肽和藥物分子中。它的轉化也引起了化學家們的廣泛關注。近年來，金屬卡賓活化醯胺已被證明是醯胺轉化的強大策略。具體而言，化學家們已經通過三級醯胺的多樣化成功合成了各種環加成產物。與之形成鮮明對比的是，金屬卡賓活化二級醯胺的轉化卻很少被報導，

這是由於二級醯胺極易發生N−H插入反應。 2013年， Fokin課題組證明了有位阻的環狀二級醯胺可以通過O−H插入和隨後的重排過程實現其選擇性轉化反應。接著， Nagaiah等課題組證明了2-芳基喹唑啉酮可以通過羥基異構化的過程實現其選擇性的轉化反應。隨後，鄧衛平課題組和Volla課題組幾乎同時報導了金屬卡賓促進預活化二級醯胺的轉化反應。儘管這些研究取得了一定的進展，但探索新的策略實現金屬卡賓活化二級醯胺的轉化仍然是化學家們所渴求的，特別是金屬卡賓活化普通二級醯胺的轉化反應。此外，據我們所知，迄今為止通過醯胺葉立德路徑實現二級醯胺的轉化還未被報導。

最近，萬小兵課題組利用催化劑控制選擇性，實現了磺醯胺捕獲二級醯胺葉立德的反應，在錳催化下合成了含N−H的N-碸基脒衍生物，在鋅催化下合成了含酯基的N-碸基脒衍生物，相關的研究工作發表在近期的Organic Letters上（Org. Lett.,2018, DOI: 10.1021/acs.orglett.8b00867）。

圖1 金屬卡賓活化二級醯胺的轉化反應

作者以六水合高氯酸錳為催化劑，對合成N-碸基脒4的底物範圍進行了考察（圖2）。結果表明，各種二級線性醯胺、二級內醯胺以及磺醯胺都能以良好的收率得到目標產物。化合物4a和4l的分子結構通過單晶X射線分析進行了確證。

圖2 合成N-碸基眯4的底物範圍

作者以三氟甲磺酸鋅為催化劑，對合成N-碸基脒5的底物範圍進行了考察（圖3）。結果表明，各種二級醯胺、磺醯胺以及α-重氮酸酯都能以良好的收率得到目標產物。化合物5a和5k的分子結構通過單晶X射線分析進行了確證。

圖3 合成N-碸基眯5的底物範圍

接著，作者進一步對生物活性分子進行了衍生以突出新合成方法的實用性（圖4）。結果表明，含二級醯胺的藥物分子、氨基酸衍生物以及磺醯胺藥物分子都能以良好的收率得到目標產物。藥物分子的後期修飾為N-碸基脒類分子生物活性的測試提供了化合物分子庫。

圖4 生物活性分子的後期修飾

為了驗證反應的實用性和可操作性，作者克級合成了N-碸基脒4i和5a（圖5）。

圖5 克級規模合成

為了闡明該反應的機理，作者設計了一系列實驗（圖6）。環丙烷化反應證實了金屬卡賓中間體的存在。對照試驗表明N-碸基脒5的形成經歷二級醯胺葉立德的形成/捕獲/插入反應過程。

圖6 機理探究

基於以上實驗結果和文獻報導，作者提出了該反應可能的機理（圖7）。首先，過渡金屬促進重氮化合物生成親電卡賓物種I。隨後，二級醯胺進攻中間體I生成二級醯胺葉立德中間體II或其亞胺等當體III。接著，磺醯胺捕獲中間體II或III生成中間體IV。然後，中間體IV失去金屬生成中間體V。最後，中間體V消除一分子羥基乙酸乙酯得到N-碸基脒4。值得注意的是，當以三氟甲磺酸鋅作為催化劑時，進一步的N−H插入反應可以高選擇性得到N-碸基脒5。

圖7 催化迴圈

該研究成果發表在Organic Letters上，蘇州大學博士研究生陳繼君為文章的第一作者。

（陳繼君，蘇州大學博士)

原文連結：http://www.chembeango.com/news/art?id=19062

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