“血小板系列”~“血小板衍生生長因數受體抑制劑研究進展”

作者: 東華帝君

題記

血小板，止血，血栓，抗栓......這幾乎是本專業or非本專業人士，對於血小板最基本最常規的認識。誠然，止血功能，

可以說是血小板最重要的生理功能之一，但倘若對血小板的認識僅僅停留在止血這一個方向上，多少有些理解不夠深入。那麼，它還有哪些功能值得去研究，它還“藏著”哪些重要的資訊值得去探索，這對於心血管方向、腫瘤方向的科研工作者都蠻重要的。如今天要聊的“血小板衍生生長因數-受體-抑制劑”，就是血小板“深藏不漏”的重要“技能”之一。 Ps：如前所述，血小板，是筆者從事研究的方向之一，針對血小板這一話題，筆者將在業餘時間進行總結，並形成一個系列，如血小板相關的其他疾病，血小板相關的因數、靶點，等等。

PDGF靶點功能介紹

血小板衍生生長因數(PDGF)，是1974年發現的一種刺激組織細胞增長的肽類調節因數，由細胞(例如內皮細胞、巨噬細胞和上皮細胞)分泌，

生理狀態下存在於血小板α顆粒內，當血液凝固時由崩解的血小板啟動釋放出來，有刺激特定細胞趨化與生長的生物活性。 PDGF家族共有4種PDGF基因，分別是PDGFA、PDGFB、PDGFC和PDGFD，這些基因分別位於人類7、22、4和11號染色體上及老鼠5、15、3和9號染色體上， PDGF家族共有5種生物活性的蛋白，除了4種同源二聚體(PDGF-AA， PDGF-BB， PDGF-CC和PDGF-DD)外，還有一種異源二聚體PDGF-AB。

PDGF須與細胞膜上相應受體PDGFR結合才能發揮其生物學效應，研究發現， PDGF通過磷酸化啟動PDGFR，啟動PDGF/PDGFR信號通路來發揮其相應的生物學作用，該信號通路也被證實與一系列疾病的發生發展有關。而PDGFR，是由細胞外N端與PDGF特異識別的結構域、單鏈順序跨膜的中間疏水結構域和細胞內C端具有酪氨酸蛋白激酶活性的肽段結構域組成，

PDGFR由α及β兩種亞單位構成，這兩個結構相關的酪氨酸激酶受體與PDGF 4條單鏈有不同的結合親和力。一般來說， PDGF-α受體結合PDGF-A、B和C；β受體結合PDGF-B和D。

近年來研究表明，腫瘤的生長是血管生成依賴性的，腫瘤細胞能產生多種促血管生成因數，在腫瘤的發生、發展、侵襲和轉移過程中發揮重要作用。 PDGF是血管生成的重要因數之一，在多種腫瘤中， PDGF的表達與腫瘤的血管生成密切相關，腫瘤細胞通過釋放PDGF促血管生成，並且PDGF也能上調血管內皮生長因數(VEGF)的表達， VEGF也是重要的促血管生成因數，能間接介導血管生成。體內外實驗研究表明，在卵巢癌、腎癌、肺癌、腦腫瘤、前列腺癌、乳腺癌、結直腸癌等多種腫瘤中，都檢測到PDGF的過度表達。

此外， PDGF信號通路的啟動能增加腫瘤基質的組織間液體壓(IFP)， IFP增高普遍存在於實體瘤組織中，嚴重阻礙抗腫瘤藥物有效地運輸到腫瘤細胞，減少腫瘤組織對藥物的攝取。

圖1 PDGF/PDGFR信號傳導及生理功能

PDGFR抑制劑開發情況

通過藥渡資料查詢，當前PDGFR抑制劑的研發較為火熱，

相關化學藥53個，生物藥7個；其中，已批准上市15個， NDA狀態2個， I~III期臨床候選藥物均＞10個；治療領域涉及腫瘤、感染性疾病、呼吸系統疾病、內分泌和代謝疾病、血液系統疾病、泌尿生殖系統疾病，等等，見圖2。

圖2 藥渡資料查詢PDGFR受體抑制劑開發情況

已上市的PDGFR受體抑制劑

如上所述，目前已獲批上市的PDGFR受體抑制劑共15個，其中， 2012~2017年共7個，足見其火熱程度；這15個獲批藥物大部分均來源於大型製藥公司，適應症集中於腫瘤，見表1。

15個已上市的PDGFR受體抑制劑簡介

Midostaurin (2017)

Midostaurin，由諾華製藥研發，是多種受體酪氨酸激酶抑制劑，與化療聯用治療成年患者新診斷為FLT3陽性突變(FLT3+)的急性骨髓性白血病(AML)；此外，該藥還獲批用於治療成人侵襲性系統性肥大細胞增多症(ASM)、伴有血液腫瘤的系統性肥大細胞增多症(SM-AHN)和肥大細胞白血病(MCL)等。2017年4月28日獲美國FDA批准上市，2017年9月18日獲歐洲EMA批准上市。

Olaratumab (2016)

Olaratumab，由禮來(Lilly)研發，是一種全人源IgG1κ型單克隆抗體，能結合血小板直接生長因數受體α(PDGFR-α)，並阻斷PDGF-AA和-BB配體誘發的受體啟動和PDGFR-α下游信號；該藥批准用於軟組織肉瘤(STS)成年患者的治療，這些患者應適用蒽環黴素方案，且不適用於放療和手術型治療。2016年10月19日獲得美國FDA批准，2016年11月9日獲得歐洲EMA批准上市。

LenvatinibMesylate(甲磺酸樂伐替尼，2015)

甲磺酸樂伐替尼，由衛材(Eisai)研發，是一種口服多受體酪氨酸激酶抑制劑，具有獨特的結合模式，可選擇性抑制血管內皮生長因數(VEGF)受體激酶活性，此外還可抑制參與腫瘤增殖的其他促血管生成和致癌信號通路相關的酪氨酸激酶；該藥適用于復發或進展性及放射性碘難治的分化型甲狀腺癌的治療。2015年2月13日獲得美國FDA批准上市，2015年3月26日獲得日本PMDA批准上市，2015年5月28日獲得歐洲EMA批准上市。

NintedanibEsylate(乙磺酸尼達尼布，2014)

乙磺酸尼達尼布，由勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)研發，是一種多重酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制與特發性肺纖維化(IPF)的發病機制相關的生長因數受體而起作用；先後獲批治療特發性肺纖維化(IPF)和非小細胞肺癌(NSCLC)。2014年10月15日獲美國FDA批准上市，2014年11月21日獲得歐洲EMA批准上市，2015年7月3日獲日本PMDA批准上市。

RadotinibDihydrochloride(拉多替尼二鹽酸鹽，2012)

拉多替尼二鹽酸鹽，由韓國一洋(IL-Yang Pharm)研發，是第二代Bcr-Abl融合蛋白酪氨酸激酶和血小板衍生生長因數受體(PDGFR)抑制劑；該藥用于甲磺酸伊馬替尼難治的費城染色體陽性(Ph+)慢性粒細胞白血病(CML)的二線治療。2012年1月5日獲韓國KFDA批准上市。

PonatinibHydrochloride(鹽酸普納替尼，2012)

鹽酸普納替尼，由Ariad Pharm研發，是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，用於治療對既往酪氨酸激酶抑制劑治療耐藥或不能耐受的有慢性相、加速相或母細胞相慢性粒性白血病(CML)或對既往酪氨酸激酶抑制劑治療耐藥或不能耐受的費城(Philadelphia)染色體陽性急性淋巴母細胞白血病(Ph+ALL)。2012年12月14日獲美國FDA批准上市，2013年7月1日獲得歐洲EMA批准上市，2016年9月28日獲得日本PMDA批准上市。

RegorafenibMonohydrate(瑞戈非尼，2012)

瑞格非尼，由拜耳(Bayer)研發，是受體酪氨酸激酶(RTK)的抑制劑，用於治療轉移性結腸直腸癌(CRC)和局部晚期無法手術切除或轉移性胃腸道間質瘤(GIST)。2012年9月27日獲美國FDA批准上市，2013年3月25日獲得日本PMDA批准上市，2013年8月26日獲歐洲EMA批准上市。

PazopanibHydrochloride(鹽酸培唑帕尼，2009)

鹽酸培唑帕尼，由葛蘭素史克(GSK)開發，是一種多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑；在體外，培唑帕尼抑制血管內皮細胞生長因數受體-2(VEGFR-2)、細胞因數受體(Kit)和血小板衍生生長因數-β受體(PDGFR-β)的配體誘導的自磷酸化；在體內，培唑帕尼抑制小鼠肺中VEGF-誘導的VEGFR-2的磷酸化、小鼠體內的血管生成、和小鼠體內經異種移植的人類腫瘤的生長；該藥適用於有既往化療經歷患者的晚期腎細胞癌和晚期軟組織肉瘤的治療。2009年10月19日獲美國FDA批准上市，2010年6月14日獲得歐洲EMA批准上市，2012年9月28日獲日本PMDA批准上市。

SunitinibMalate(蘋果酸舒尼替尼，2006)

蘋果酸舒尼替尼，由輝瑞(Pfizer)研發並生產，是小分子多靶點受體酪氨酸激酶(RTKs)抑制劑，具有抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤細胞生長和轉移的多重作用；該藥用於治療胃腸道間質瘤(GIST)，晚期腎細胞癌(RCC)和胰腺神經內分泌腫瘤(pNET)。2006年1月26日獲美國FDA批准上市，2006年7月19日獲歐洲EMA批准上市，2008年4月16日獲日本PMDA批准上。

DasatinibHydrate(達沙替尼，2006)

達沙替尼，由美國百時美施貴寶公司(BMS)研發，是一種多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，用於治療慢性髓細胞白血病和急性淋巴細胞白血病。2006年6月28日獲美國FDA批准上市，2006年11月20日獲歐洲EMA批准上市，2009年1月21日獲日本PMDA批准上市。

Growth-factorEnhanced Matrix (β-TCP/rhPDGF-BB，2005)

GEM21S ® ，由ZymoGenetics研發，是一種將高度純化的rhPDGF-BB生物活性蛋白與β-TCP的骨傳導基質結合的生長因數增強基質；該藥適用於治療以下牙周相關疾病，如骨內牙周缺損、分叉牙周缺損、與牙周缺陷相關的牙齦退縮。2005年、2007年在美國、加拿大推出，用於治療骨骼疾病。

SorafenibTosylate(甲苯磺酸索拉非尼，2005)

甲苯磺酸索拉非尼，由拜耳(Bayer)和奧尼克斯製藥聯合研發，是一種激酶抑制劑，能同時抑制多種存在腫瘤細胞並參與腫瘤細胞信號傳導，血管生成和細胞凋亡的細胞內激酶(c-CRAF, BRAF和突變型BRAF)和細胞表面激酶(KIT, FLT-3, RET, RET/PTC, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, and PDGFR-ß)；該藥適用於治療不能切除的肝細胞癌、晚期腎細胞癌以及局部復發或轉移性、漸進性、分化型並且難以用放射性碘治療的甲狀腺癌。2005年12月20日首次獲得美國FDA批准上市，2006年7月19日獲得歐洲EMA批准上市，2008年1月25日獲得日本PMDA批准上市。

Imatinibmesylate(甲磺酸伊馬替尼，2001)

甲磺酸伊馬替尼，由諾華(Novartis)研發，是一種Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制Bcr-Abl陽性細胞系及費城染色體陽性慢性粒細胞白血病的新鮮細胞的增殖和誘導其凋亡；伊馬替尼也是血小板衍生生長因數(PDGF)、幹細胞因數(SCF)，c-Kit酪氨酸激酶抑制劑，從而抑制由PDGF和SCF介導的細胞活動；在體外，伊馬替尼抑制活化的c-Kit突變表達的胃腸道間質瘤(GIST)細胞的增殖並誘導其死亡；該藥用於治療慢性粒細胞白血病(CML)，胃腸道間質瘤(GIST)以及其他惡性腫瘤。2001年5月10日獲美國FDA批准上市，2001年11月7日獲歐洲EMA批准上市，2005年3月9日獲日本PMDA批准上市。

Becaplermin(1997)

Becaplermin，最初由ZymoGenetics公司(被百時美施貴寶收購)開發，之後由Ortho-McNeil-Janssen製藥(強生的子公司)研發，一種重組人血小板衍生生長因數，其與內源性血小板衍生生長因數功能近似，能刺激損傷修復相關細胞的增殖和趨化，並促進肉芽組織的形成；該藥用於治療下肢糖尿病型神經性潰瘍。1997年12月16日獲得美國FDA批准，1999年3月29日獲得歐洲EMA批准上市。

Becaplermin biosimilar (Virchow Group)

VirchowGroup研發了一種becaplermin生物類似藥凝膠，用於治療糖尿病足潰瘍；商品名為Plermingel ® 由Tyonex Nigeria在奈及利亞上市銷售，商品名為Healace ® 由Dr. Reddy's Laboratories在印度上市銷售。

小結

不難看出，大部分PDGFR抑制劑的研發，源於大型製藥企業，如輝瑞、葛蘭素史克、百時美施貴寶等，且上市藥物眾多，許多都已成長為重磅炸彈級別品種，這足以看出該靶點生理功能的重要。而更加“難得”的是，上市藥物當中，小分子化藥所占比例較大，在這一點上，是非常利於國內那些“想涉足腫瘤領域卻做不了大分子藥物”的中小型製藥企業。再者，如前所述，筆者仍在繼續圍繞“血小板”這個東東進行周邊相關學習，希望不斷拓寬自己的視野，更希望拓寬自己在未來項目研發當中的思路。如以上能對讀者產生些許幫助，則萬幸也！