在 17 世紀最後 25 年裡， 英國人選擇在美洲大陸建立奴隸制， 從而成為全球最大的奴隸主。 從許多方面來看， 美洲殖民地轉向奴役制度是令人費解的。
在西歐諸國中， 英格蘭曾被認為是最不可能採取這種極其殘酷的奴役形式的國家， 因為這裡對奴隸制的抵觸比歐洲其他地方更加普遍， 這在很大程度上是源于對北非巴巴里海盜常年襲擊該國船隻行為的憤恨：16 世紀至 18 世紀他們讓成千上萬的英國水手、士兵和商人淪為奴隸。
此外， 奴隸制的存在從經濟上講也不合適， 因為奴隸比僕役的價格更高。 在 17 世紀最後幾十年， 非洲成年男性奴隸的平均價格是 25 英鎊， 而同時的一份僕役合同一般花費大約 10 英鎊。 在亞當·斯密看來， 奴隸是心懷不滿的勞動者， 通常來自遙遠的文化背景， 不會說主人的語言， 對主人的社會環境也很陌生， 因而需要從基礎開始訓練。
事實上， 英國殖民地一開始確實選擇了契約僕役， 基本上避免使用奴隸。 在殖民時代的頭一百年裡， 契約僕役占到了前往北美的歐洲人的三分之一到二分之一。 奴隸很少見， 1650 年， 整個維吉尼亞殖民地轄內只有 300 個奴隸。 後來， 奴隸數量在 1680 年到 1700 年間突然激增。 這段時間內， 維吉尼亞的奴隸人口從 3000 增加到 16000 以上， 並且繼續飆升。
是什麼導致了這一轉折呢？一種解釋是隨著美洲殖民地的不斷擴大， 廉價土地越來越多， 對工人的誘惑越來越大， 雇主們必然會希望限制工人的行動自由， 奴役是難以避免的最終結果。 但這無法解釋為什麼奴隸制在土地資源豐富的英屬新英格蘭和紐約等殖民地並不普遍， 而在土地較稀缺的英屬巴貝多、聖基茨島這些加勒比群島上的殖民地卻很常見。
因此， 許多研究者轉向了第二種解釋：17 世紀中葉英格蘭國內的教派戰爭造成了災難性後果， 在 1650 年至 1680 年間， 英格蘭人口減少了近 10%，
然而， 在轉向奴隸制之前， 種植園主應該還有一個選擇， 那就是去蘇格蘭尋找勞動力。 當時小冰河期引發連年歉收， 絕望的蘇格蘭人大舉逃離家園， 成千上萬的人在俄羅斯、瑞典、挪威和德意志諸公國當上了雇傭兵， 成群結隊的蘇格蘭難民在倫敦街頭流浪， 伸手乞求工作和食物。 對於美洲殖民地來說， 他們似乎是唾手可得的勞動力， 而英格蘭農夫雇用貧困的蘇格蘭人的習慣已有數世紀之久。
事實上， 確實有不少蘇格蘭人隊伍來到了美洲殖民地， 然而當時殖民地地區瘧疾肆虐， 蘇格蘭人和其他歐洲人在瘧疾疫區死亡速度太快， 不適合作為勞動力。 雖然仍然有一個個不列顛人拖家帶口地前往美洲， 但商人們逐漸停止了往美洲大批輸送歐洲人，他們開始尋找替代勞動力。
殖民地東南部地區的印第安人一度成為替代人選。大多數印第安社會都存在奴隸制，只是制度各有差異。奴隸制在東南部地區更普遍和持久，這是一種源自密西西比社會時代的古老傳統，他們的領袖認為奴隸是權力與復仇的象徵。奴隸在田間耕種，或做些瑣碎雜務，並可以當作禮物送人。
當歐洲人在卡羅來納出現後，諸部落聯盟十分樂意用多餘的奴隸來交換斧頭、刀具、金屬鍋以及最重要的槍。北美東南部的印第安諸部落聯盟很快就認識到了新武器的優越性，一場軍備競賽旋即在北美東南部展開。當地人對敵人發起突襲，抓戰俘來賣掉，跟歐洲人交換槍支。這種行為又需要更多的火器，因為需要槍來自衛，就這樣需求以惡性循環的方式催生著新的需求。
到 1700 年，英格蘭的殖民地都分佈在大西洋海岸，北達今天的緬因州，南到南卡羅來納州。北方的殖民地與幾乎不蓄奴、也無興趣買賣俘虜的印第安部落共存。而與南方殖民地共存的，是源自前密西西比社會的部落，他們擁有大量奴隸和豐富的奴隸貿易經驗。切薩皮克灣就是這兩種社會的分界線，而這裡距離後來美國蓄奴州與非蓄奴州的分界線也並不遠。
在印第安奴隸和契約僕役之間，殖民者選擇了前者。1708 年卡羅來納的第一次人口普查結果顯示，當時共有 4000 名英國殖民者，約 1500 名印第安奴隸，而僕役（大部分是簽契約雇傭的）只有 160 人。
然而，儘管印第安奴隸貿易有相當豐厚的利潤，但也非常短命。至 1715 年就幾乎絕跡了。
首先這在某種程度上也受累於貿易的過於繁盛。卡羅來納殖民地的精英階層越來越頻繁地要求印第安人發起掠奴突襲，美國的整個東南部都陷入戰爭，讓各方都不得安寧。結果受害的印第安部落拿起槍，對卡羅來納發起了一系列襲擊戰，殖民地幾乎被摧毀。
其次，印第安奴隸是不可靠、甚至是危險的工人，他們利用自己對地形的瞭解來和主人作對。
最後，與維吉尼亞一樣，瘧疾也來到了卡羅來納。英國殖民者決定利用這裡溫暖的氣候來種植水稻，這很快就被證明是個致命的選擇。稻田是聲名狼藉的蚊子天堂。惡性瘧原蟲出現了，幾年之後黃熱病也來了。墓地很快就被填滿了。在一些教區，殖民者的孩子中超過四分之三都活不過 20 歲。與維吉尼亞一樣，近乎一半的死亡都發生在秋季。
印第安人和英國契約僕役一樣容易感染瘧疾，對其他疾病更是沒有抵抗力。在整個美國東南部地區，當地印第安原住民的死亡人數令人恐怖。殖民者又開始尋找解決勞動力問題的替代方案：比歐洲僕役或印第安奴隸更能抵抗疾病的人。他們很快就發現了替代人選，那就是西非與中非的成年人。無論過去還是現在，他們都是全世界最不容易感染瘧疾的人：世界各地都有族群對瘧疾有遺傳性抵抗力，但西非與中非地區的人最為突出，他們對間日瘧幾乎完全免疫，對惡性瘧大約有一半抵抗力，再加上因童年不斷地感染瘧疾而擁有了較強的獲得性免疫力。在間日瘧肆虐的維吉尼亞和卡羅來納，非裔奴隸比英國殖民者更易存活和繁衍後代，他們的免疫力變成了他們被奴役的命運的源頭。歐洲人發現，如果他們想種煙草、水稻或甘蔗，最佳的選擇是非裔奴隸，而不是歐洲的契約僕役或印第安奴隸。
賓夕法尼亞與馬里蘭的州界被稱為“梅森–狄克遜線”（Mason-Dixon Line），這條著名的界線是 1768 年由查理斯·梅森（Charles Manson）和耶利米·狄克遜（Jeremiah Dixon）測繪的。這條線將美國東海岸地區大致分為兩塊，其中一塊惡性瘧疾猖獗，而另一塊則沒有。同時，它也區分開了以非裔奴隸制為主要制度的地區和這種制度並非其主要制度的地區，而吊詭的是，它與本土印第安部落的奴隸社會和非奴隸社會的分界線也大致重合。
它還是一條文化分界線，兩側是美國文化最持久的一對分歧——北方的揚基（Yankee）和南方的迪克西（Dixie）。有些歷史學家一直堅稱，美國南方文化形成的搖籃是它的大種植園。後來人們發現，殖民地的大種植園只存在于切薩皮克灣南和查爾斯頓附近低地的鄉村。很明顯，這是兩個瘧疾疫情最嚴重的英國殖民地。從這個角度看，電影《飄》中的大莊園，似乎是有瘧疾的鄉村裡最理想的居所：建在小山頂上，四周是寬闊、平坦、修剪整齊的草坪，高高的窗戶迎風敞開。所有細節似乎都是為了防止五斑按蚊而設計，那些小蟲在低窪、不規則、時而有遮蔽的地方和無風的環境裡才會旺盛繁衍。
有學者指出，有瘧疾的地方更容易產生“經濟上極端的兩極分化”。更大的種植園的支出更高，但也更加安全。在疾病暴發季節，富有的卡羅來納種植園園主負擔得起搬到無瘧疾的山區或海邊度假屋的開銷，而貧農和奴隸則不得不留在瘧疾疫區。久而久之，大種植園主佔據了優勢，而小業主卻還在掙扎。如此一來，瘧原蟲不僅推動農夫接受了奴隸制，更有利於大種植園的發展，這又進一步提升了對奴隸的需求。
從某種意義上講，奴隸制伴隨著惡性瘧原蟲及當地固有的社會文化分野一起興盛了起來，而隨著歲月的流逝又不斷在經濟制度和社會文化層面被強化。這或許能夠解釋為何美國南方成了蓄奴重地。
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題圖：《為奴十二年》
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