冠心病經皮冠狀動脈介入治療後服用氯吡格雷患者CYP2C19基因型和血小板聚集率變化與臨床預後的相關性
作者：吳瑛 張曉星 田蕾 蔣娟娟 許莉 黃一玲 劉紅 李一石
【接上文】
討論
本研究對常規氯吡格雷聯合阿司匹林抗血小板治療的中國冠心病患者行擇期介入治療後進行12個月隨訪， 比較氯吡格雷代謝相關的CYP2C19基因型及血小板功能表現型2種分組方法與患者缺血性心臟事件以及出血事件的發生風險的相關性。 結果顯示， 根據2種檢測方法對患者進行分組， CYP2C19基因型檢測結果與嚴重心臟事件及心絞痛(聯合事件)發生相關，
CYP2C19基因多態性存在顯著種族差異， 中國患者中*17等位元基因的攜帶頻率較低， 本研究觀察到*2、*3及*17等位元基因的攜帶頻率在住院冠心病患者中構成比分別為32.24%、3.29%和1.18%， 與文獻報導一致。 本研究入選的患者氯吡格雷的超快及快代謝型、中間代謝型以及慢代謝型患者的構成比依次為41.3%、46.3%和12.4%， 與我國學者報導一致， 與日本研究報導結果近似。
本研究發現， 在校正了性別、年齡、體重指數、吸煙史、高脂血症、高血壓病、糖尿病、血紅蛋白濃度以及血小板計數後， 根據基因型分組， 3組患者的嚴重心臟事件發生率存在組間差異趨勢， 氯吡格雷抗血小板聚集這一療效個體間差異與CYP2C19該等位基因多態性關係與國外研究報導趨勢一致。
慢代謝型患者在支架置入術後繼續抗血小板治療的1年隨訪期間， 嚴重心臟事件以及心絞痛的聯合事件的發生風險升高， 是超快或快代謝型患者的2.305倍。 臨床研究結果顯示， CYP2C19基因分型中， 慢代謝型是冠狀動脈支架置入術後患者臨床預後不良的危險因素。
一項薈萃分析結果顯示， 慢代謝、中間代謝型患者與超快或快代謝型患者相比， 其主要心臟事件的發生風險分別增加了1.76倍和1.55倍。 另一研究結果則顯示， 慢代謝型患者與超快或快代謝型者相比， 主要心臟事件的發生風險增加了1.98倍， 而中間代謝型患者則否。
本研究中， 慢代謝型患者與超快及快代謝患者相比，
該結果提示我國氯吡格雷CYP2C19基因型檢測為慢代謝型的冠心病患者在冠狀動脈支架置入術後應給予重點關注。 在本研究中不同分組方式均未發現嚴重心臟事件差異有統計學意義， 這可能與整體樣本量有限、隨訪期間嚴重事件數有限有關。
總之， CYP2C19基因多態性對支架術後患者的臨床預後影響明確， 但據該基因型分組預測心臟缺血性事件的發生在不同學者的研究中尚未達成共識。 根據2016年中國PCI指南， 結合本研究， 我國冠心病患者氯吡格雷慢代謝型PCI術後的藥物方案可使用替格瑞洛與阿司匹林聯合抗血小板。
CYP2C19基因多態性並非個體間對氯吡格雷反應性差異存在的唯一因素， 研究表明CYP2C19*2等位基因僅在該差異中貢獻了12%的影響作用。 此外， 年齡、體重指數、血脂水準、合併用藥及氯吡格雷劑量等多種因素可對患者的血小板活性產生影響。
血小板聚集率檢測結果反映了多種因素對個體的綜合影響。 當患者自身狀態或用藥情況發生變化時， 其血小板活性狀態可能隨之改變。 但不同研究之間也存在檢測結果穩定性的問題。
血小板聚集率檢測結果對接受冠狀動脈支架置入患者的臨床預後有一定相關性， 有研究表明， 冠心病患者600 mg負荷劑量後高擇期介入術後30 d的主要心臟事件與高血小板聚集率相關， 另有研究提示維持劑量氯吡格雷治療者12個月遠期缺血性事件與高血小板聚集率存在相關。
本研究中， 患者常規服用300 mg氯吡格雷負荷劑量後序貫75 mg/d維持， 依據患者血小板聚集率的變化進行表現型分組， 臨床隨訪12個月， 心原性死亡、心肌梗死、支架內血栓、再次血運重建等嚴重心臟事件發生風險及與心絞痛的聯合事件發生風險， 3組間差異均無統計學意義， 考慮亦不能完全排除與研究樣本量、隨訪期間事件總數局限性有關。
本研究支架術後阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板治療期間， 患者出血事件的風險在良好反應組與中度反應組、良好反應組與無反應組組間比較P值均為0.008， 提示血小板聚集率檢測基礎上的表現型分組與出血事件相關。
出血事件與患者基因型分組無明顯相關性，與既往研究結果一致。臨床醫師需注意評估輕度出血事件在整體抗血小板治療中的權重，審慎決策，並對於擬行擇期介入治療的冠心病患者儘早給予降低出血風險醫療干預的建議。
總之，相較國外患者，我國冠心病患者CYP2C19相關的氯吡格雷慢代謝型患者比例更高。根據本研究結果，CYP2C19基因型檢測和血小板聚集率檢測2種方法在我國臨床應用中不可相互替代，應將2種方法結合判斷患者遠期缺血性事件和出血性事件的風險，有助於治療方案的調整以及對高風險患者的重點監測。
參考文獻【略】
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出血事件與患者基因型分組無明顯相關性，與既往研究結果一致。臨床醫師需注意評估輕度出血事件在整體抗血小板治療中的權重，審慎決策，並對於擬行擇期介入治療的冠心病患者儘早給予降低出血風險醫療干預的建議。
總之，相較國外患者，我國冠心病患者CYP2C19相關的氯吡格雷慢代謝型患者比例更高。根據本研究結果，CYP2C19基因型檢測和血小板聚集率檢測2種方法在我國臨床應用中不可相互替代，應將2種方法結合判斷患者遠期缺血性事件和出血性事件的風險，有助於治療方案的調整以及對高風險患者的重點監測。
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