2018年3月21日， 國際學術權威刊物自然出版集團旗下子刊《Nature Communication》雜誌線上發表了中山大學附屬腫瘤醫院高嵩研究員課題組和生科院謝偉教授課題組合作的一篇研究論文， 論文報導了Schlafen(SLFN)蛋白家族被發現20年以來的第一個晶體結構， 證實SLFN是一個新型的核酸內切酶家族， 通過破壞蛋白翻譯機器調控真核生物的翻譯進程， 能夠有效控制HIV病毒的複製和包裝。 課題組人員還提出了對真核生物在應激狀態下翻譯調控機制的見解， 並進一步闡明了SLFN家族可能的抗腫瘤機制， 為SLFN的臨床應用奠定了基礎。 腫瘤防治中心直博生楊金玉和生科院博士生鄧翔宇為論文的共同第一作者，
細胞在受到外界不良環境刺激(包括饑餓、氧化壓力、腫瘤脅迫和病毒感染等)時， 通過酶切細胞內的tRNA/rRNA調控翻譯過程來控制細胞代謝是保守又高效的關鍵策略， 可以幫助細胞快速釋放壓力以度過難關。 病毒和腫瘤往往是細胞最難以招架的刺激性因素， 對人類的健康造成嚴重威脅。 然而， 在包括人類在內的高等真核生物中， 參與應激反應的關鍵tRNA/rRNA降解酶仍有待確定。 作為干擾素誘導表達基因， SLFN參與多種重要的生命活動過程， 如：細胞分化、免疫應答調節、腫瘤控制和病毒抑制等。 然而， SLFN家族成員的詳細結構特徵和功能機制仍不明確，
SLFN是一個功能多樣的多成員蛋白家族， 所有成員均含有一個保守且獨特的N端結構域， 與其它已知蛋白的序列相似性有限， SLFN13是SLFN家族的成員之一。 課題組解析了SLFN13的N端結構域(SLFN13-N)的三維晶體結構， 揭示了其獨特的U型枕樣的類二聚體折疊， 可分為N端部分(N-lobe)， C端部分(C-lobe)和中間連橋部分(bridge domain， BD)。 SLFN13-N的U型凹槽可以識別tRNA/rRNA分子堿基配對的RNA結構， 由三個酸性氨基酸組成的催化三聯體執行酶切。 體外酶切實驗發現SLFN13可以在tRNA的3’端酶切11 nt， 即tRNA 3’接收臂的末端， 這是真核生物中第一個被鑒定可以在該位置酶切的核酸內切酶。 過表達後細胞質定位的SLFN13可以酶切細胞內的成熟的tRNA和rRNA， 破壞蛋白質翻譯機器， 進而抑制細胞中的蛋白合成，
這項研究成果為SLFN家族的後續研究和應用奠定了基礎， 並為開發相關的病毒抑制手段和腫瘤防治策略提供了新思路。
SLFN13-N的結構和作用機制模型
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原文摘要：
Cleavage of transfer (t)RNA and ribosomal (r)RNA are critical and conserved steps of translational control for cells to overcome varied environmental stresses. However, enzymes that are responsible for this event have not been fully identified in high eukaryotes. Here, we report a mammalian tRNA/rRNA-targeting endoribonuclease: SLFN13, a member of the Schlafen family. Structural study reveals a unique pseudo-dimeric U-pillow-shaped architecture of the SLFN13 N′-domain that may clamp base-paired RNAs. SLFN13 is able to digest tRNAs and rRNAs in vitro, and the endonucleolytic cleavage dissevers 11 nucleotides from the 3′-terminus of tRNA at the acceptor stem. The cytoplasmically localised SLFN13 inhibits protein synthesis in 293T cells. Moreover, SLFN13 restricts HIV replication in a nucleolytic activity-dependent manner. According to these observations, we term SLFN13 RNase S13. Our study provides insights into the modulation of translational machinery in high eukaryotes, and sheds light on the functional mechanisms of the Schlafen family.