西元前223年， 屠睢被拜為國尉， 領五十萬大軍出征。 分為五軍， 進攻鐔城(今湖南靖縣境)、九嶷(今湖南甯遠南)、番禺(今廣東廣州)、南野(今江西南康境)、餘幹(今江西餘幹境)趙佗被封為副將， 率領三萬兵馬先行出發。
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並動用二十萬刑徒， 輸送輜重糧草。 率軍平定嶺南地區， 一路所向披靡。 屠睢對當地抵抗的人大開殺戒， 當屠睢來到西江畔的三羅地域時， 路經一個大樹林， 當地土人早已埋伏在林中， 一聲呼哨， 亂箭齊發。 屠睢揮劍擋格， 無奈射來的箭又多又密。 屠睢的面頰與身子中了兩支毒箭。 這些毒箭是浸泡過蛇蠍劇毒的， 屠睢當場從馬背跌落， 墜地死亡。
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此次出征因水土不服以及後勤給養不便而幾慘遭全軍覆沒。 後秦始皇派任囂接替他與趙陀平定嶺南。 淮南子對屠睢及其南征大軍的描述編輯(秦始皇)又利越之犀角、象齒、翡翠、珠璣， 乃使尉屠睢發卒五十萬， 為五軍， 一軍塞鐔城之嶺， 一軍守九疑之塞， 一軍處番禺之都， 一軍守南野之界， 一軍結餘幹之水。 三年不解甲馳弩， 使臨祿 無以轉餉。 又以卒鑿渠而通糧道， 以與越人戰， 殺西嘔君譯籲宋。
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而越人皆入叢 薄中， 與禽獸處， 莫肯為秦虜。 相置桀駿以為將， 而夜攻秦人， 大破之。 殺尉屠 睢， 伏屍流血數十萬， 乃發謫戍以備之。 人間訓篇。 隨後秦國大將任囂被任命政府嶺南最高指揮官!最終統一了嶺南!任囂是屠睢進攻嶺南五路大軍上最為神速的一支， 到達番禺建立南海郡的郡城----番禺城，