作者: MT
阿茲海默綜合症（Alzheimer's disease， AD）是一種與年齡相關的神經退行型疾病， 顯著病症為記憶力退化、認知障礙等。 1901年， Alois Alzheimer首次診斷並記錄了這類神經類疾病患者Auguste Deter的情況， 並在1906年Auguste因病去世之後對其進行了解剖， 發現腦體積縮小、腦皮質萎縮， 銀染色的腦皮質切片觀察到了神經纖維的不同階段的顯著病理改變， 有些神經細胞含有一些細小的澱粉樣斑塊。 研究統計發現AD在65歲以上人群中發病率在10-30%， 每年患者增速在1-3%。 對全世界造成的經濟損失2015年是8180億美元， 到2018年將達到1萬億美元。
AD的經典病例機理及其相關藥物研發
神經病理上， AD相關的Hallmark有突觸消失、選擇性神經細胞死亡、神經遞質減少、細胞內外的朊蛋白樣沉集。 分子機制上， 目前三個主流的AD相關分子為Aβ、APOE和Tau， 而這三種分子也是目前常用的診斷biomaker：APOE基因突變檢測， Aβ和Tau的脊髓液含量測試及腦部染色掃描。
一， 神經遞質相關藥物：在AD藥物中， 這類藥物開發可以說是相對成功的。 已經上市的有膽鹼酶抑制劑：衛材的多奈呱齊（Donepezil）、諾華的卡巴拉汀（Rivastigmine）、楊森的加蘭他敏（Galantamine）， 和NMDA受體拮抗劑：Forest的美金剛（Memantine）。 2014年FDA又批准了Donepezil和Memantine聯用治療中度到重度AD。
二， Aβ理論：1984年， 科學家在阿爾茲海默病患者大腦中發現了由39-43個氨基酸組成的β-澱粉樣蛋白（amyloid-β， Aβ）。 研究發現Aβ是由一種廣泛存在並集中表達於神經元突觸部位的膜蛋白質（澱粉樣前體蛋白， APP）經β-分泌酶和γ-分泌酶的蛋白水解作用而產生。 最常見的亞型是Aβ1-40和Aβ1-42。 而Aβ1-42具更容易聚集， 形成Aβ沉澱的核心。
在Aβ理論中， 藥物設計靶點多為β- 分泌酶（BACE）Aβ單聚體和Aβ多聚體， 目前全部在研， 失敗者此起彼伏。
BACE相關藥物：默克（Merck）的Verubecestat， 單藥失敗， 與Prodromal治療早期AD患者的III期臨床結果預計2019年二月完成。 阿斯利康/禮來的Lanabecestat （AZD3293）， FDA已於2016年8月授予AZD3293快速通道地位， 目前正處於臨床III期試驗中， 預計將於2019年得到結果。 安進/諾華的CNP520和西安楊森/塩野義製藥（Janssen/Shionogi）的JNJ-54861911正在進行II/III期臨床試驗。
Aβ相關藥物：比較搶眼的就是單抗類藥物， Bapineuzumab和Solanzumab三期臨床失敗。 Aducanumab正在進行臨床III期。 這裡得說一下羅氏“dose is the problem”， “This isn't the end for beta amyloid”這事， Gantenerumab在輕度AD臨床試驗失敗後再度增加劑量重啟III期臨床；另一個與Solanezumab相似度較高的Crenezumab在輕中度AD臨床2期未達主要終點的情況下增加劑量繼續推進III期臨床。
三， Tau蛋白：是微管結合蛋白家族中的一種支架蛋白， 研究發現AD患者的Tau的磷酸化水準是正常的2-3倍。 p-Tau蛋白從微管上脫落下來， 胞質中的Tau含量上升， 由於Tau本身的賴氨酸殘基含量高， p-Tau的相互交聯發生聚集形成難溶的纖維束。
TauRx公司創始人便是Tau理論的發現者，一直致力於Tau磷酸化抑制劑的開發，臨床開發過程也是一路坎坷。最初臨床試驗結果顯示LMTX有效，但由於LMTX是一種基於亞甲蘭（Methylene blue）的藥物，在體內代謝後會讓尿液變色，這會導致患者得知自己在服用治療藥物產生安慰劑效應。於是設計對照組為每次4 mg, 每日兩次的LMTX，但試驗結果發現LMTX加入到治療AD的標準療法中對患者認知能力的衰退沒有顯著影響。公司分析後繼續加入接受標準療法的對照組試驗 vs 4mg, 100mg，初步試驗結果表明，LMTX單一療法在兩種不同劑量下，與接受綜合療法的患者相比，都讓患者的認知能力顯著提高 (p
Is this the end for beta amyloid and tau theory?
這個問題再次提起的原因是今年4月份，vTv的Azeliragon III期臨床失敗，機制上Azeliragon很理想，作用的RAGE可以促進Aβ的聚集及Tau的磷酸化，而這次失敗對這兩條路又添了堵。
除了臨床試驗失敗造成對Aβ理論的動搖，科研上也有對Aβ的不同看法，其中之一就是Aβ的產生是一種大腦抗病菌感染機制。 2010年，Stephanine J. Soscia等發現Aβ是一種具有抗菌功能的多肽，並測試了12種細菌，對其中7種細菌的抑菌活性好於或等於抗菌肽LL-37。2017年，David C. Emery等對AD患者的大腦組織樣本進行了16S rRNA測序，發現AD患者腦組織的細菌數量明顯多於非AD腦組織，其中放線菌（Actinobacteria）較多。這個理論還很早期，組織來自于晚期AD患者，很有可能是因為自身抵抗力下降加上人工看護不足導致病菌感染，很難說是初期就有細菌感染。
vTv失敗消息的前2個月，也就是2018年2月，FDA出了工業界對早期AD藥物開發指南，新的有效的診斷方法及biomarker或將推動新藥上市。指南裡將早期AD分了四個階段：
於Stage 3的評估方法可以使用每日功能和認知效果測試，但要求神經心理（neuropsychological)的測試與認知功能受益是相互獨立的。而在Stage 2，FDA則可以考慮神經心理上的受益作為上市標準。
於Stage 1的情況，患者的biomarker上調，神經心理上（Neuropsychological）的敏感度有異常，但功能正常，這裡就可以使用biomarker作為評判標準，但是這需要對認識各種biomarker在AD進程中的作用。
Imaging Biomarker
CSF biomarker
AD樣本的需要患者去世解剖獲得，疾病進展相關的biomaker（突變或表達改變）研究較少，政府也在大力推動整個領域的科學研究，Randall Betaman的研究發現p-Tau總量於大腦澱粉樣有關，而不只是AD。不得不承認，這是將T-Tau和p-Tau作為診斷標準的一盆冷水，這要求更加細分p-Tau亞型。而Michelle今年發表的文章中則指出p-Tau（p-Tau181）是比T-Tau（Total-tau）更好的biomaker。除此之外，利用iPS分化成AD神經細胞模型和基因測序技術將大力推動對biomarker的認知。近期的一篇文章發現ApoE4可能是AD的driver gene，相比於ApoE3，ApoE4表達的人源細胞的Aβ40/42和p-Tau的表達量增加，且導致GABA表達下降。正常功能的ApoE3與ApoE4的同源性較高，差別在於Cys112和Arg112，未來也許可以通過對APOE進行基因編輯來治療AD。
此外，對Aβ聚體清理的機制研究也有一定進展，Hadas等採用了單細胞RNA測序技術，分析了從AD模型小鼠和正常小鼠大腦中提取的8000多個免疫細胞。發現了兩種新的細胞群，期基因表達與小膠質細胞大致相似，而且這兩種細胞只出現在AD模型小鼠腦內，其中能夠吞噬Aβ的細胞群DAM受TRAM2啟動。利用TRAM2改造小膠質細胞進行細胞治療，這裡比較看好這個成藥的可能性，就算Aβ是大腦抗菌反應成立，在不阻斷Aβ形成和聚集的情況下，可用DAM清除可能包裹病菌的Aβ聚體。利用TRAM2改造小膠質細胞進行細胞治療。
最後，除了藥物，食療產品也被推薦用於對藥物無效的AD患者，如Cerefolin，產品提供人體所需營養，但並沒有證據顯示可以提高認知功能或改善行為。有些臨床試驗會為患者提供高計量的維他命E。、
TauRx公司創始人便是Tau理論的發現者，一直致力於Tau磷酸化抑制劑的開發，臨床開發過程也是一路坎坷。最初臨床試驗結果顯示LMTX有效，但由於LMTX是一種基於亞甲蘭（Methylene blue）的藥物，在體內代謝後會讓尿液變色，這會導致患者得知自己在服用治療藥物產生安慰劑效應。於是設計對照組為每次4 mg, 每日兩次的LMTX，但試驗結果發現LMTX加入到治療AD的標準療法中對患者認知能力的衰退沒有顯著影響。公司分析後繼續加入接受標準療法的對照組試驗 vs 4mg, 100mg，初步試驗結果表明，LMTX單一療法在兩種不同劑量下，與接受綜合療法的患者相比，都讓患者的認知能力顯著提高 (p
Is this the end for beta amyloid and tau theory?
這個問題再次提起的原因是今年4月份，vTv的Azeliragon III期臨床失敗，機制上Azeliragon很理想，作用的RAGE可以促進Aβ的聚集及Tau的磷酸化，而這次失敗對這兩條路又添了堵。
除了臨床試驗失敗造成對Aβ理論的動搖，科研上也有對Aβ的不同看法，其中之一就是Aβ的產生是一種大腦抗病菌感染機制。 2010年，Stephanine J. Soscia等發現Aβ是一種具有抗菌功能的多肽，並測試了12種細菌，對其中7種細菌的抑菌活性好於或等於抗菌肽LL-37。2017年，David C. Emery等對AD患者的大腦組織樣本進行了16S rRNA測序，發現AD患者腦組織的細菌數量明顯多於非AD腦組織，其中放線菌（Actinobacteria）較多。這個理論還很早期，組織來自于晚期AD患者，很有可能是因為自身抵抗力下降加上人工看護不足導致病菌感染，很難說是初期就有細菌感染。
vTv失敗消息的前2個月，也就是2018年2月，FDA出了工業界對早期AD藥物開發指南，新的有效的診斷方法及biomarker或將推動新藥上市。指南裡將早期AD分了四個階段：
於Stage 3的評估方法可以使用每日功能和認知效果測試，但要求神經心理（neuropsychological)的測試與認知功能受益是相互獨立的。而在Stage 2，FDA則可以考慮神經心理上的受益作為上市標準。
於Stage 1的情況，患者的biomarker上調，神經心理上（Neuropsychological）的敏感度有異常，但功能正常，這裡就可以使用biomarker作為評判標準，但是這需要對認識各種biomarker在AD進程中的作用。
Imaging Biomarker
CSF biomarker
AD樣本的需要患者去世解剖獲得，疾病進展相關的biomaker（突變或表達改變）研究較少，政府也在大力推動整個領域的科學研究，Randall Betaman的研究發現p-Tau總量於大腦澱粉樣有關，而不只是AD。不得不承認，這是將T-Tau和p-Tau作為診斷標準的一盆冷水，這要求更加細分p-Tau亞型。而Michelle今年發表的文章中則指出p-Tau（p-Tau181）是比T-Tau（Total-tau）更好的biomaker。除此之外，利用iPS分化成AD神經細胞模型和基因測序技術將大力推動對biomarker的認知。近期的一篇文章發現ApoE4可能是AD的driver gene，相比於ApoE3，ApoE4表達的人源細胞的Aβ40/42和p-Tau的表達量增加，且導致GABA表達下降。正常功能的ApoE3與ApoE4的同源性較高，差別在於Cys112和Arg112，未來也許可以通過對APOE進行基因編輯來治療AD。
此外，對Aβ聚體清理的機制研究也有一定進展，Hadas等採用了單細胞RNA測序技術，分析了從AD模型小鼠和正常小鼠大腦中提取的8000多個免疫細胞。發現了兩種新的細胞群，期基因表達與小膠質細胞大致相似，而且這兩種細胞只出現在AD模型小鼠腦內，其中能夠吞噬Aβ的細胞群DAM受TRAM2啟動。利用TRAM2改造小膠質細胞進行細胞治療，這裡比較看好這個成藥的可能性，就算Aβ是大腦抗菌反應成立，在不阻斷Aβ形成和聚集的情況下，可用DAM清除可能包裹病菌的Aβ聚體。利用TRAM2改造小膠質細胞進行細胞治療。
最後，除了藥物，食療產品也被推薦用於對藥物無效的AD患者，如Cerefolin，產品提供人體所需營養，但並沒有證據顯示可以提高認知功能或改善行為。有些臨床試驗會為患者提供高計量的維他命E。、