編譯：王雁 章真
近日， 美國臨床腫瘤學會（ASCO）發佈了2017年度報告， 對過去一年中臨床腫瘤學領域取得的重要進展進行了盤點。 本文將對其中部分內容進行總結。
過去的一年中， 免疫治療取得了一系列重大成就。 研究者們證明， 免疫療法可有效治療一系列既往認為難治或不可治的腫瘤。 FDA批准了免疫治療用於肺部、腎臟、膀胱、頭頸部等多部位腫瘤、霍奇金淋巴瘤等疾病的進展期。 今年， 免疫治療再次獲評“臨床腫瘤年度進展”， 因為使很多沒有其他治療選擇的患者“延長並改善了生存”。
一、免疫檢測點抑制劑的重要進展
1、免疫治療延長晚期黑色素瘤患者的長期生存
在過去的短短幾年時間內， 免疫治療提高了晚期黑色素瘤患者的療效， 大部分接受免疫治療的患者都獲得發生了持續緩解。 因此專家們推測， 黑色素瘤今後可能會被治癒， 至少對少數幸運的患者來說。
一項針對晚期黑色素瘤的研究顯示， 接受PD-1抑制劑Pembrolizumab治療的患者中位生存期為23個月， 2年的生存率為49%， 約1/3出現了腫瘤退縮， 約44%的患者持續緩解時間超過1年。 另一個PD-1 抑制劑Nivolumab的療效與之類似， 2年生存率為43%。 這兩種藥物的療效都優於CTLA-4抑制劑Ipilimumab (中位生存時間11.4個月)。
在另一項臨床試驗中，
Ipilimumab作為輔助治療可以延長III 期黑色素瘤患者的術後生存，
不過研究中使用的劑量超過了FDA的推薦量，
也帶來了更嚴重的毒副反應。
2、PD-1 抑制劑延長晚期肺癌患者的生存期
報告中認為， 免疫治療改變了肺癌的治療模式：在晚期肺癌中， 免疫治療作為一線或二線治療， 逐漸取代了化療等傳統治療的標準地位。
PD-L1高表達的轉移性NSCLC患者中， Pembrolizumab作為初始治療時， 療效優於傳統化療。 但另一項類似的研究中， PD-1 抑制劑Nivolumab 的療效並不優於化療。 2016年10月， FDA 批准Pembrolizumab 用於PD-L1陽性NSCLC患者的一線治療。 這將改變轉移性NSCLC的初始治療：每個新診斷的患者都需要檢測PD-L1；高表達PD-L1的患者更可能接受免疫治療而非化療。
對於既往治療失敗的PD-L1 陽性晚期NSCLC患者中，
在另兩項研究中， 既往接受過治療的轉移性 NSCLC 患者中， 接受PD-L1 抑制劑Atezolizumab治療的患者總生存均長於接受標準多西他賽化療的患者（分別為13.8 vs 9.6 和 12.6 vs 9.7個月）。 基於此項試驗， FDA在2016 年批准Atezolizumab用於此類患者。
3、30年來首個治療晚期膀胱癌的新治療方案
過去幾十年中， 研究人員在晚期膀胱癌治療上很少取得明顯進展。 這一困境在2016年才被打破。 一項針對初始使用鉑類化療而後進展的尿路上皮癌患者的臨床試驗中， 既往化療時只有約10%的患者腫瘤有縮小， 而這些患者使用 Atezolizumab 後總應答率為 15%， 其中高表達 PD-L1者應答率達27%。 基於此項研究， 2016年5月， FDA批准PD-L1 抑制劑Atezolizumab用於治療晚期膀胱癌。
另兩項研究提示：既往接受過治療的患者中， 使用Pembrolizumab治療者的生存期要長於化療者；對於不適合順鉑化療的晚期膀胱癌患者，一線使用Pembrolizumab時24%的患者腫瘤有縮小。
4、免疫治療可延長頭頸癌患者的生存期
2016 年 11月，FDA批准了Nivolumab 治療復發或轉移性頭頸部鱗癌。
主要基於以下結果：使用 Nivolumab 的患者的估計1年生存率是標準化療患者的兩倍以上（36% vs 17%），兩組的中位生存期分別為7.5個月和5.1個月。Nivolumab組發生治療相關嚴重不良反應的患者更少（13% vs 35%）。
此外，還有研究正在探索 Nivolumab 聯合Ipilimumab是否能進一步改善頭頸癌患者的結局。
5、免疫治療可延緩卵巢癌進程
對鉑類化療進展後的卵巢癌患者，Nivolumab可能有效。研究中，20 名患者中，有 3 名（15%）患者使用 Nivolumab 後腫瘤縮小，另外有 6 名（30%）患者疾病穩定。這些結果引發了進一步研究，期望探索Nivolumab聯合其他免疫治療用於復發性卵巢癌患者，這些研究正在進行中。
6、霍奇金淋巴瘤對PD-1抑制劑特別敏感
2016年，一項研究分析了108例新診斷的經典型HL的活檢標本，發現97%的標本中含有能引起PD-L1和PD-L2高表達的基因改變。這種改變可能是經典型HL對PD-1抑制劑治療特別敏感的基礎。
另一項研究發現，80名經典型HL患者接受Nivolumab治療後，53 例發生疾病緩解，其中7例患者的病灶完全消失。對治療有應答的患者，幾乎所有人的腫瘤負荷減少了至少50%，應答持續時間至少8個月。患者對Nivolumab的耐受性良好。基於此項試驗，FDA 批准 Nivolumab治療經典型HL。
另外一項研究發現Pembrolizumab對年輕的復發或治療抵抗性的經典型HL患者有效。31名患者中有20名發生了疾病緩解，其中5名完全緩解。幾乎所有患者腫瘤體積都有所縮小，大多數的疾病緩解時間超過24 周。2016年4月，FDA 授予Pembrolizumab 為治療復發性經典型HL的“突破性療法”。
二、病人篩選方面的線索
免疫治療費用昂貴，且副作用大，因此識別可能從免疫治療中獲益的人群十分重要。
既往認為PD-L1高表達的患者可能對PD-1抑制劑應答良好，而不表達PD-L1的病例不能從中獲益。但是在一些腫瘤中，比如卵巢癌和黑色素瘤，PD-L1的表達和PD-1抑制劑治療應答的關係並不十分清晰。甚至有一些腫瘤，即使PD-L1表達很低，仍然對PD-1抑制劑有應答，如肺癌。
目前一個很大的問題是：尚缺乏對PD-1和PD-L1的評判標準。此外，研究者們還在探索，對PD-1抑制劑治療有應答的腫瘤，為何最終還是會生長。一項關於黑色素瘤的研究提示，一些免疫相關基因的突變可能是腫瘤對PD-1抑制產生抵抗的原因。
三、免疫檢測點抑制劑對超突變腫瘤療效良好
儘管關於免疫治療的生物標記物的還在研究中，一些線索已經浮出水面。例如，含有大量突變的腫瘤似乎對檢測點抑制劑比較敏感。可能的解釋是：越多基因突變的腫瘤含有越多的異常蛋白（抗原），可被免疫系統識別為外來物。
超突變腫瘤，即含有大量突變的腫瘤，主要由煙草（如肺癌、頭頸部腫瘤和膀胱癌）或紫外線輻射（如黑色素瘤和頭頸部腫瘤）引起。所以，這類腫瘤對免疫檢測點抑制劑最為敏感就不足為奇了。
錯配修復（MMR）功能缺陷的腫瘤DNA損傷修復能力受抑制，也含有很多突變。早期研究提示，MMR缺失的結直腸或腦部腫瘤患者可能從檢測點抑制劑治療中獲益。
1、結直腸癌
2015年的一項臨床試驗報導了MMR缺失和免疫檢測點抑制劑療效的關係。10名MMR缺陷的結直腸癌患者中，有4名對PD-1檢測點抑制劑Pembrolizumab治療有應答；而18名沒有MMR缺陷的患者對Pembrolizumab均沒有應答。儘管還需要更多研究證實，前期結果提示，檢測MMR缺陷或者腫瘤突變負荷，可能説明識別從PD-1/PD-L1介導的免疫治療中獲益的患者。這類檢測在臨床上已經可以實現。
2、兒童腦腫瘤
2016年，研究者們報導了另一類可能對檢測點抑制劑敏感的MMR功能缺陷腫瘤--兒童多形性膠質母細胞瘤（GBMs）。
該研究聚焦於一類罕見的兒童腫瘤的易感綜合征--MMR等位缺失。研究中分析了37例來自不同組織的MMR等位元缺失腫瘤，其中GBMs的基因突變量遠高於其他腫瘤。兩位患有復發性MMR等位缺失GBMs的兄妹接受了Nivolumab治療。治療12周後，兩位患兒的腫瘤均有所縮小，且健康狀況均好轉。在分別治療了9周和5周後，兩兄妹均恢復了上學和日常活動。這些發現對成人型GBMs和其他MMR缺失的腫瘤也有所啟發。更廣義地說，這項研究強調了利用基因檢測篩選適用免疫檢測點抑制劑患者的可能性。
3、Merkel細胞癌
2016年的兩項研究提示，檢測點抑制劑可能延緩Merkel細胞癌的生長。在接受Pembrolizumab治療的晚期Merkel細胞癌患者中，56%的患者腫瘤縮小，緩解持續時間達2.2-9.7個月；接受Avelumab治療的化療抵抗Merkel細胞癌患者中，32%的患者腫瘤縮小。
Merkel細胞癌主要是由紫外線誘發。另外，大約有4/5的Merkel細胞癌與Merkel細胞多瘤病毒（MCPyV）有關。研究中，MCPyV陽性Merkel細胞癌中的突變量遠少於MCPyV陰性腫瘤，亦少於其他一些對PD-1抑制劑抵抗的腫瘤，如前列腺癌和胰腺癌。但MCPyV陽性Merkel細胞癌對Pembrolizumab的應答率比MCPyV陰性腫瘤更高（62% vs 44%）。所以，研究者們猜想，MCPyV陽性腫瘤對免疫治療有應答的原因可能是病毒蛋白（抗原）啟動了免疫系統。當PD-1檢測點抑制劑釋放免疫系統時，機體早已準備好了對抗腫瘤。這些結果為病毒相關腫瘤的治療提供了線索。
四、展望
免疫治療為一些患者提供了“唯一使他們活得更久更好的機會”，真正改變了他們的生活。不過很多人相信，這些成功僅僅是開端。
建立在這些初步成功的基礎上，下一步還要弄清：為什麼目前選擇的患者中僅有不足一半的人能從免疫治療中真正獲益，如果能獲益，為什麼有些人只能短期獲益。2016年的研究已初見倪端。目前研究者們正在致力於識別有效的生物標記物，以説明增加治療療效，並決定誰最可能從免疫治療中獲益。此外，研究者們還在探索，放療或化療等其他療法與免疫治療聯合，是否能進一步擴大免疫治療的影響。所以，這些努力將會打造免疫治療的下一個時代：免疫治療2.0：進一步擴展應用和精確篩選病人。
4、免疫治療可延長頭頸癌患者的生存期
2016 年 11月，FDA批准了Nivolumab 治療復發或轉移性頭頸部鱗癌。
主要基於以下結果：使用 Nivolumab 的患者的估計1年生存率是標準化療患者的兩倍以上（36% vs 17%），兩組的中位生存期分別為7.5個月和5.1個月。Nivolumab組發生治療相關嚴重不良反應的患者更少（13% vs 35%）。
此外，還有研究正在探索 Nivolumab 聯合Ipilimumab是否能進一步改善頭頸癌患者的結局。
5、免疫治療可延緩卵巢癌進程
對鉑類化療進展後的卵巢癌患者，Nivolumab可能有效。研究中，20 名患者中，有 3 名（15%）患者使用 Nivolumab 後腫瘤縮小，另外有 6 名（30%）患者疾病穩定。這些結果引發了進一步研究，期望探索Nivolumab聯合其他免疫治療用於復發性卵巢癌患者，這些研究正在進行中。
6、霍奇金淋巴瘤對PD-1抑制劑特別敏感
2016年，一項研究分析了108例新診斷的經典型HL的活檢標本，發現97%的標本中含有能引起PD-L1和PD-L2高表達的基因改變。這種改變可能是經典型HL對PD-1抑制劑治療特別敏感的基礎。
另一項研究發現，80名經典型HL患者接受Nivolumab治療後，53 例發生疾病緩解，其中7例患者的病灶完全消失。對治療有應答的患者，幾乎所有人的腫瘤負荷減少了至少50%，應答持續時間至少8個月。患者對Nivolumab的耐受性良好。基於此項試驗，FDA 批准 Nivolumab治療經典型HL。
另外一項研究發現Pembrolizumab對年輕的復發或治療抵抗性的經典型HL患者有效。31名患者中有20名發生了疾病緩解，其中5名完全緩解。幾乎所有患者腫瘤體積都有所縮小，大多數的疾病緩解時間超過24 周。2016年4月，FDA 授予Pembrolizumab 為治療復發性經典型HL的“突破性療法”。
二、病人篩選方面的線索
免疫治療費用昂貴，且副作用大，因此識別可能從免疫治療中獲益的人群十分重要。
既往認為PD-L1高表達的患者可能對PD-1抑制劑應答良好，而不表達PD-L1的病例不能從中獲益。但是在一些腫瘤中，比如卵巢癌和黑色素瘤，PD-L1的表達和PD-1抑制劑治療應答的關係並不十分清晰。甚至有一些腫瘤，即使PD-L1表達很低，仍然對PD-1抑制劑有應答，如肺癌。
目前一個很大的問題是：尚缺乏對PD-1和PD-L1的評判標準。此外，研究者們還在探索，對PD-1抑制劑治療有應答的腫瘤，為何最終還是會生長。一項關於黑色素瘤的研究提示，一些免疫相關基因的突變可能是腫瘤對PD-1抑制產生抵抗的原因。
三、免疫檢測點抑制劑對超突變腫瘤療效良好
儘管關於免疫治療的生物標記物的還在研究中，一些線索已經浮出水面。例如，含有大量突變的腫瘤似乎對檢測點抑制劑比較敏感。可能的解釋是：越多基因突變的腫瘤含有越多的異常蛋白（抗原），可被免疫系統識別為外來物。
超突變腫瘤，即含有大量突變的腫瘤，主要由煙草（如肺癌、頭頸部腫瘤和膀胱癌）或紫外線輻射（如黑色素瘤和頭頸部腫瘤）引起。所以，這類腫瘤對免疫檢測點抑制劑最為敏感就不足為奇了。
錯配修復（MMR）功能缺陷的腫瘤DNA損傷修復能力受抑制，也含有很多突變。早期研究提示，MMR缺失的結直腸或腦部腫瘤患者可能從檢測點抑制劑治療中獲益。
1、結直腸癌
2015年的一項臨床試驗報導了MMR缺失和免疫檢測點抑制劑療效的關係。10名MMR缺陷的結直腸癌患者中，有4名對PD-1檢測點抑制劑Pembrolizumab治療有應答；而18名沒有MMR缺陷的患者對Pembrolizumab均沒有應答。儘管還需要更多研究證實，前期結果提示，檢測MMR缺陷或者腫瘤突變負荷，可能説明識別從PD-1/PD-L1介導的免疫治療中獲益的患者。這類檢測在臨床上已經可以實現。
2、兒童腦腫瘤
2016年，研究者們報導了另一類可能對檢測點抑制劑敏感的MMR功能缺陷腫瘤--兒童多形性膠質母細胞瘤（GBMs）。
該研究聚焦於一類罕見的兒童腫瘤的易感綜合征--MMR等位缺失。研究中分析了37例來自不同組織的MMR等位元缺失腫瘤，其中GBMs的基因突變量遠高於其他腫瘤。兩位患有復發性MMR等位缺失GBMs的兄妹接受了Nivolumab治療。治療12周後，兩位患兒的腫瘤均有所縮小，且健康狀況均好轉。在分別治療了9周和5周後，兩兄妹均恢復了上學和日常活動。這些發現對成人型GBMs和其他MMR缺失的腫瘤也有所啟發。更廣義地說，這項研究強調了利用基因檢測篩選適用免疫檢測點抑制劑患者的可能性。
3、Merkel細胞癌
2016年的兩項研究提示，檢測點抑制劑可能延緩Merkel細胞癌的生長。在接受Pembrolizumab治療的晚期Merkel細胞癌患者中，56%的患者腫瘤縮小，緩解持續時間達2.2-9.7個月；接受Avelumab治療的化療抵抗Merkel細胞癌患者中，32%的患者腫瘤縮小。
Merkel細胞癌主要是由紫外線誘發。另外，大約有4/5的Merkel細胞癌與Merkel細胞多瘤病毒（MCPyV）有關。研究中，MCPyV陽性Merkel細胞癌中的突變量遠少於MCPyV陰性腫瘤，亦少於其他一些對PD-1抑制劑抵抗的腫瘤，如前列腺癌和胰腺癌。但MCPyV陽性Merkel細胞癌對Pembrolizumab的應答率比MCPyV陰性腫瘤更高（62% vs 44%）。所以，研究者們猜想，MCPyV陽性腫瘤對免疫治療有應答的原因可能是病毒蛋白（抗原）啟動了免疫系統。當PD-1檢測點抑制劑釋放免疫系統時，機體早已準備好了對抗腫瘤。這些結果為病毒相關腫瘤的治療提供了線索。
四、展望
免疫治療為一些患者提供了“唯一使他們活得更久更好的機會”，真正改變了他們的生活。不過很多人相信，這些成功僅僅是開端。
建立在這些初步成功的基礎上，下一步還要弄清：為什麼目前選擇的患者中僅有不足一半的人能從免疫治療中真正獲益，如果能獲益，為什麼有些人只能短期獲益。2016年的研究已初見倪端。目前研究者們正在致力於識別有效的生物標記物，以説明增加治療療效，並決定誰最可能從免疫治療中獲益。此外，研究者們還在探索，放療或化療等其他療法與免疫治療聯合，是否能進一步擴大免疫治療的影響。所以，這些努力將會打造免疫治療的下一個時代：免疫治療2.0：進一步擴展應用和精確篩選病人。