1、不良情緒等應激狀態
心理因素對血糖的影響很大， 緊張、焦慮、氣惱、失眠、大喜大悲、過度興奮等情緒變化均會引起體內升糖激素分泌增加， 胰島素釋放減少， 致使血糖升高。
處於感冒發熱、嚴重感染、外傷、手術、急性心肌梗死或腦卒中等應激狀態或女性處於妊娠期、月經期等， 皆可使體內升糖激素分泌增加， 削弱胰島素的降糖作用。
在這種情況下， 可以酌情增加降糖藥物的用量， 以保證降糖效果。 應激狀態解除， 降糖藥物再恢復正常量。
2、選藥不當
糖尿病患者用藥講究個體化， 應當針對每位患者的糖尿病類型、胰島功能狀況、年齡、胖瘦、有無併發症及全天血糖譜的特點，
3、聯合用藥不當
單一藥物治療在開始階段多可奏效， 而服用數年後， 常出現藥效降低、血糖逐漸升高的現象， 此時應及時採用聯合用藥方案。 聯合用藥的原則是採用兩種或兩種以上作用機制不同的藥物， 協同發揮降糖作用， 延緩併發症的發生。 但是， 有些患者將同一類的降糖藥物合用， 如格列本脲（優降糖）與格列吡嗪（美吡達）聯用， 這樣非但不能增強降糖作用， 反而會增加藥物的不良反應。
4、自身原因導致藥物失效
許多降糖藥物都是在患者尚存部分胰島功能的前提下才能發揮作用。 隨著病程的延長， Ⅱ型糖尿病患者的胰島功能逐漸減退甚至衰竭， 這就是為什麼有些降糖藥物開始有效， 應用一段時間以後， 效果逐漸減退甚至完全失效的緣故。
（1）胰島素抵抗
身體超重或肥胖的Ⅱ型糖尿病患者， 尤其是在病程的早期階段， 其血糖升高的原因多是由於對胰島素不敏感， 而並非胰島素分泌量不足。 這類患者治療的首選藥物不是促胰島素分泌藥或者胰島素， 而應當選擇雙胍類、噻唑烷二酮類等具有胰島素增敏作用的藥物， 通過消除胰島素抵抗來改善對血糖的控制。
（2）有升糖因素存在
主要包括兩種情況。 一是服用了具有升糖作用的藥物，
（3）血糖監測不準確
自我血糖監測的結果準確與否， 取決於血糖儀的品質和使用者的操作水準。 一個不準確的檢測結果， 常會錯誤地指導治療調整， 導致血糖居高不下或低血糖的發生。