重磅炸彈藥物之里程碑意義的達比加群酯

心血管藥物一直以來都是藥物開發公司情有獨鍾的方向， 而抗凝領域更是心血管大餐中的一道“硬菜”， 不論是教科書中的華法林、肝素類藥物，

或是近年來發展迅速的凝血因數抑制劑、凝血酶抑制劑以及PAR-1拮抗劑等等， 抗凝藥物的研發， 絕對是“一直在路上”。 這其中， 2010年經美國FDA批准上市的直接凝血酶抑制劑~達比加群酯， 可圈可點。 作為繼華法林後50多年來首個被FDA批准的新型口服抗凝藥物， 憑藉其可口服、強效、無需特殊用藥監測、藥物互相作用較少等特點， 成為了抗凝領域的一項重大突破， 具有里程碑意義。

1. 藥物基本資訊

通用名：達比加群酯甲磺酸鹽(Dabigatran Etexilate Mesylate)

商品名：Pradaxa

上市時間：2008.3 (EMA)， 2010.10 (FDA)， 2011.1 (PMDA)， 2013.3 (CFDA)

原研公司：勃林格殷格翰(Boehringer-Ingelheim)

主要適應症：靜脈血栓栓塞(VTE)、深靜脈血栓(DVT)、肺栓塞(PE)、中風和全身性栓塞

劑型：口服膠囊， 75mg， 110mg， 150mg；推薦劑量220mg/次， 每日一次

化學結構：

1. 達比加群酯作用機制

達比加群醋屬於β-丙氨酸類凝血酶抑制劑，

是一種新型的、合成的直接凝血酶抑制劑， 是達比加群的前體藥物。 基本原理即直接凝血酶抑制劑與凝血酶的活化位點結合以抑制凝血酶， 使纖維蛋白原轉化為纖維蛋白的過程被抑制， 同時活化因數5 (FVa)， 活化因數8 (FVIIIa)， 活化因數9 (FIXa)， 活化因數13 (FXIIIa)以及血小板激酶活化受體也被抑制， 繼而阻斷了凝血瀑布網格的最後步驟及血栓形成。 77%以達比加群形式經腎隨尿液排泄， 4%以達比加群葡糖醛酸苷形式隨尿排泄， 少量達比加群經細胞色素氧化酶P450系統進一步代謝， 腎功能不全顯著增加其血藥濃度， 肝功能輕度破壞對藥物代謝動力學影響不大。

圖：凝血酶在凝血級聯過程中的作用

3. 適應症批准情況

美國方面， 2010年10月， FDA批准達比加群酯用於患者中風和AF疾病的預防， 2014年4月批准其用於DVT和PE的治療， 以及減少復發性DVT和PE患者的風險， 2015年批准其用於髖關節置換患者DVT和PE的預防。 歐盟方面， 2008年3月， 達比加群酯通過歐盟EMA的批准， 用於術後靜脈血栓栓塞的治療， 4月首先在英國推出，

隨後在歐盟其他國家推出， 2014年， 歐盟批准其用於復發性DVT和PE的預防和治療。 日本方面， 2011年1月獲批， 3月推出產品用於缺血性卒中和非瓣膜性房顫患者全身性栓塞的預防。

4. 銷售額情況

達比加群酯上市至今， 其銷售業績雖沒有達到起初業內對他的預期， 但也沒多麼讓人失望， 十幾億美元的銷售額多多少少算得上重磅炸彈級藥物。 2011 ~ 2015， 5年中的全球銷售額分別為8.76億、14.25億、16.02億、15.92億、14.29億美元， 還算不錯。 但隨著因數Xa抑制劑市場份額的不斷增加， 達比加群酯的銷售業績必然會受到一定的衝擊。

達比加群酯全球銷售額(湯森路透)

5. 專利情況

由美國FDA網站橙皮書中記載的達比加群酯專利可以瞭解到， 專利號US6087380 (2018.2到期)為其化合物專利即核心專利， 且該化合物專利已進入中國， 並於2002年8月在中國獲得專利權。 US7932273為達比加群酯的晶型專利， 保護了多晶型的達比加群酯甲磺酸鹽(達比加群酯的複合前藥)， 同為核心專利進入中國。 除此之外， 組合物專利US7866474保護了薄膜容器的填充物中包含達比加群酯的藥物製劑。 這三個基本專利在中國均有同族專利，均是通過PCT方式進入中國的。其他專利申請6數量情況見下圖：

達比加群酯專利情況(湯森路透)

6. 國內申報情況

目前，我國已進口原研公司的達比加群酯，在我國上市的規格為110mg和150mg。國內，已有多家企業對該產品進行仿製，如南京華威、齊魯製藥、江蘇豪森、天津漢瑞、四川海思科、正大天晴、山東羅欣等均對該品種進行了申報，且大部分企業拿到了臨床批件(集中於2016年以後)。

申報類型及百分比情況(資料來源於藥智網)

7. 合成資訊

在小分子藥物當中，達比加群酯的結構相對複雜一些，分子量也相對大一些，故其合成相對“麻煩”，涉及的反應包括硝化、甲基化、醯化、成醯胺、氫化、扣環、加成、取代、成鹽等等(當然具體因起始原料而異)，如果大部分的結構均自己合成，則其合成過程很容易超過10步以上，下圖為其大致所需的合成中間體及其合成過程。

圖：達比加群酯合成過程

8. 些許感觸

達比加群酯這個品種，在剛剛獲得美國FDA批准上市的時候，我國國內許多製藥公司、科研院所以及高校對其都投入了較高的熱情，仿製工作著實做了不少。作為直接凝血酶抑制劑，除了靶點的高效外，其自身更是具有諸多優點。不過，自其上市至今，雖銷售額連續多年突破十億美元，進入重磅炸彈藥物系列，但不得不說，作為後起之秀、抗凝領域的另一分支~Xa因數抑制劑家族藥物對其競爭明顯，尤其是年銷售額過50億美元的利伐沙班和近兩年來風頭正茂的阿呱沙班。曾經，有人認為，達比加群酯、利伐沙班、阿呱沙班在未來的口服抗凝藥物市場中將形成“三足鼎立”，不過，就目前狀況來看，達比加群酯如想和另外兩位“賢弟”繼續“玩耍下去”，還需要更多的努力啊！

這三個基本專利在中國均有同族專利，均是通過PCT方式進入中國的。其他專利申請6數量情況見下圖：

達比加群酯專利情況(湯森路透)

6. 國內申報情況

目前，我國已進口原研公司的達比加群酯，在我國上市的規格為110mg和150mg。國內，已有多家企業對該產品進行仿製，如南京華威、齊魯製藥、江蘇豪森、天津漢瑞、四川海思科、正大天晴、山東羅欣等均對該品種進行了申報，且大部分企業拿到了臨床批件(集中於2016年以後)。

申報類型及百分比情況(資料來源於藥智網)

7. 合成資訊

在小分子藥物當中，達比加群酯的結構相對複雜一些，分子量也相對大一些，故其合成相對“麻煩”，涉及的反應包括硝化、甲基化、醯化、成醯胺、氫化、扣環、加成、取代、成鹽等等(當然具體因起始原料而異)，如果大部分的結構均自己合成，則其合成過程很容易超過10步以上，下圖為其大致所需的合成中間體及其合成過程。

圖：達比加群酯合成過程

8. 些許感觸

達比加群酯這個品種，在剛剛獲得美國FDA批准上市的時候，我國國內許多製藥公司、科研院所以及高校對其都投入了較高的熱情，仿製工作著實做了不少。作為直接凝血酶抑制劑，除了靶點的高效外，其自身更是具有諸多優點。不過，自其上市至今，雖銷售額連續多年突破十億美元，進入重磅炸彈藥物系列，但不得不說，作為後起之秀、抗凝領域的另一分支~Xa因數抑制劑家族藥物對其競爭明顯，尤其是年銷售額過50億美元的利伐沙班和近兩年來風頭正茂的阿呱沙班。曾經，有人認為，達比加群酯、利伐沙班、阿呱沙班在未來的口服抗凝藥物市場中將形成“三足鼎立”，不過，就目前狀況來看，達比加群酯如想和另外兩位“賢弟”繼續“玩耍下去”，還需要更多的努力啊！