編譯：王東亮 哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院
研究者從美國SEER資料庫中檢索索拉非尼治療肝細胞癌患者的有效率及生存情況，
側面反映出了當前Ⅲ期臨床研究的局限性，
將來需要更多能夠反映真實世界治療情況的臨床研究方可以更好的指導臨床實踐。
在臨床實踐中， 很多藥物的表現與臨床研究中存在著顯著差異， 需要更多能夠反映真實世界治療情況的臨床研究方可以更好的指導臨床實踐。
臨床研究的結果一直是腫瘤領域內長期關注的核心問題， 而臨床研究中所體現的獲益程度在臨床實踐中往往並不能完全重複， 反而毒性在大樣本人群中觀察也會往往更重。 臨床研究在設計之初時， 就註定了其所招募的患者生存期一般要長於臨床實踐， 例如嚴格規定招募患者的入選與排除標準， 設立患者不良反應的標準處理方法，
Sanoff等開展了一項研究， 觀察2008-2011年期間原發性肝癌醫保患者應用索拉非尼的有效性如何（8）。 研究者通過SEER資料庫檢索到了1532名未經治的原發性肝癌患者， 27%接受了索拉非尼， 其餘患者從未接受過索拉非尼用於原發性肝癌的治療。 索拉非尼治療組從用藥開始計算的中位生存期為3個月。 針對從診斷開始至少存活60天的807名患者的生存分析發現，
Sanoff等所做的觀察性研究有如下特徵：首先， 研究者從SEER（Surveillance, Epidemiology, and End Results）資料庫， 約覆蓋了約30%的美國人群， 得到了索拉非尼在真實世界中的資料， 這樣從更大樣本量中得到的預後分析， 比通常的單中心研究資料往往具有顯著優勢；其次， 此觀察性研究中所規定的基線特徵與SHARP（9）研究類似， 例如大多數患者均為男性、西方人群、丙型肝炎與酒精性相關肝細胞癌（表1）， 這樣才可以與SHARP研究進行有效對比；最後， 研究者僅統計了從診斷到死亡至少60天患者的生存期，
正如研究者所提到的，
該研究發現美國醫保中進展期肝癌患者應用索拉非尼的中位總生存期僅有3個月應該是在一定前提下得到的結果，
尤其是本研究招募的患者為之前未接受過任何治療的群體，
而SHARP研究中有將近50%的患者都接受過手術或者其他治療的既往史（9），
這部分患者的病情一般都是在標準複查監視下，
並且腫瘤負荷往往不會很大，
預後也會比那些初次診斷就需要索拉非尼治療的患者要好一些。
研究者的確也觀察到了這些既往經過治療的患者的總生存期在9個月左右，
與SHARP研究結果十分接近（8）。
再有，儘管SEER資料庫可以反映出真實世界臨床實踐中患者的有效率及預後，但仍有低估索拉非尼在理想條件下治療醫保患者療效的可能。其中一個主要的原因是，臨床醫生通常會以FDA批准藥物時的臨床研究所採用的入排標準標準來治療患者。例如，SHARP研究中招募的為肝功能Child-Pugh A級患者，但臨床實踐過程中，Child-Pugh B級患者並不罕見，而在另一項全球範圍內的索拉非尼治療肝細胞癌觀察性研究（GIDEON）中，這個患者群體的中位總生存期僅為5.2個月（10）。由於SEER資料庫中無法獲得患者的Child-Pugh分級資訊，所以，這項觀察性研究中當然可能會包含這部分肝功能不佳、預後較差的患者（8）。而GIDEON研究是一樣前瞻性、國際、多中心、非干預性研究，總計觀察了3000多名不可切除的肝細胞癌患者，結果顯示Child-Pugh分級A的患者群體中位生存期可達到13.6個月（10）。所以，這項全球性研究的生存結果可以印證SHARP研究的可靠性。SHARP研究中還有一項入組標準是臨床實踐中往往不具備的，那就是必須為組織學診斷的肝細胞癌，因為臨床實踐中往往僅通過影像學就可以診斷患者為肝癌（11），而在真實世界的臨床環境中，的確會有一部分肝內膽管細胞癌會被診斷為肝細胞癌，並且這部分患者應用索拉非尼的效果不甚理想（12），這樣就會稀釋掉索拉非尼治療肝細胞癌患者的臨床獲益。因此，為了探尋索拉非尼治療老年肝癌患者的治療效果的話，研究者應當考慮在SHARP研究中進行亞組分析，或者開展一項針對老年患者的前瞻性隨機研究來探尋結果。早在1993年，美國就出臺了健康法案，推薦臨床研究招募更多的老年患者參與其中。但是由於老年人往往都存在著其他疾病，或者一些器官功能障礙（13），再或者由於臨床醫生（13，14）及交通、經濟因素（15）等多個方面的因素，往往都影響著老年患者參與到臨床研究當中。為了解決這些問題，一些關注于老年患者的研究正在進行當中。儘管這些研究的數目並不多，但仍處於增長趨勢當中，從2001-2004年間的128項增長到2011-2014年間的415項（16）。而Ⅲ期研究的亞組分析中老年患者比例已經增長了兩倍（14% vs 42%），儘管在這兩個時間段期間，專注於老年人的Ⅲ期研究數量僅僅增長了5%。
總而言之，Sanoff等關注了臨床研究的有效性及實用性（8），具體解決策略包括臨床研究中招募更多的老年患者或設計、開展前瞻性、實用性研究，能夠有適合老年患者的更寬泛的入組標準（17），這樣才可以更佳地反應真實世界的臨床實踐，使臨床研究的結果具備更好的可重複性及普遍性。類似的這種從大資料庫獲取臨床實踐中患者真實生存等資訊的研究可以更好的幫助醫生與患者之間做出決策，也有利於設計出更好的臨床研究進而可使多方受益。
表1. 比較Sanoff進行的研究與SHARP研究中的基線特徵
a Sanoff et al: 丙型肝炎患者，酒精性肝炎患者，乙型肝炎患者及其他危險因素；SHARP：患者僅有丙型肝炎，患者僅有酒精性肝炎，患者僅有乙型肝炎，患者僅有其他危險因素。
b SHARP研究提示血管浸潤，但是並未包括多發病灶。
再有，儘管SEER資料庫可以反映出真實世界臨床實踐中患者的有效率及預後，但仍有低估索拉非尼在理想條件下治療醫保患者療效的可能。其中一個主要的原因是，臨床醫生通常會以FDA批准藥物時的臨床研究所採用的入排標準標準來治療患者。例如，SHARP研究中招募的為肝功能Child-Pugh A級患者，但臨床實踐過程中，Child-Pugh B級患者並不罕見，而在另一項全球範圍內的索拉非尼治療肝細胞癌觀察性研究（GIDEON）中，這個患者群體的中位總生存期僅為5.2個月（10）。由於SEER資料庫中無法獲得患者的Child-Pugh分級資訊，所以，這項觀察性研究中當然可能會包含這部分肝功能不佳、預後較差的患者（8）。而GIDEON研究是一樣前瞻性、國際、多中心、非干預性研究，總計觀察了3000多名不可切除的肝細胞癌患者，結果顯示Child-Pugh分級A的患者群體中位生存期可達到13.6個月（10）。所以，這項全球性研究的生存結果可以印證SHARP研究的可靠性。SHARP研究中還有一項入組標準是臨床實踐中往往不具備的，那就是必須為組織學診斷的肝細胞癌，因為臨床實踐中往往僅通過影像學就可以診斷患者為肝癌（11），而在真實世界的臨床環境中，的確會有一部分肝內膽管細胞癌會被診斷為肝細胞癌，並且這部分患者應用索拉非尼的效果不甚理想（12），這樣就會稀釋掉索拉非尼治療肝細胞癌患者的臨床獲益。因此，為了探尋索拉非尼治療老年肝癌患者的治療效果的話，研究者應當考慮在SHARP研究中進行亞組分析，或者開展一項針對老年患者的前瞻性隨機研究來探尋結果。早在1993年，美國就出臺了健康法案，推薦臨床研究招募更多的老年患者參與其中。但是由於老年人往往都存在著其他疾病，或者一些器官功能障礙（13），再或者由於臨床醫生（13，14）及交通、經濟因素（15）等多個方面的因素，往往都影響著老年患者參與到臨床研究當中。為了解決這些問題，一些關注于老年患者的研究正在進行當中。儘管這些研究的數目並不多，但仍處於增長趨勢當中，從2001-2004年間的128項增長到2011-2014年間的415項（16）。而Ⅲ期研究的亞組分析中老年患者比例已經增長了兩倍（14% vs 42%），儘管在這兩個時間段期間，專注於老年人的Ⅲ期研究數量僅僅增長了5%。
總而言之，Sanoff等關注了臨床研究的有效性及實用性（8），具體解決策略包括臨床研究中招募更多的老年患者或設計、開展前瞻性、實用性研究，能夠有適合老年患者的更寬泛的入組標準（17），這樣才可以更佳地反應真實世界的臨床實踐，使臨床研究的結果具備更好的可重複性及普遍性。類似的這種從大資料庫獲取臨床實踐中患者真實生存等資訊的研究可以更好的幫助醫生與患者之間做出決策，也有利於設計出更好的臨床研究進而可使多方受益。
表1. 比較Sanoff進行的研究與SHARP研究中的基線特徵
a Sanoff et al: 丙型肝炎患者，酒精性肝炎患者，乙型肝炎患者及其他危險因素；SHARP：患者僅有丙型肝炎，患者僅有酒精性肝炎，患者僅有乙型肝炎，患者僅有其他危險因素。
b SHARP研究提示血管浸潤，但是並未包括多發病灶。