人體結構之複雜精妙，
簡直不可思議！各個器官和組織之間，
不僅有血管和神經構建的“交通網絡”和“通信網路”，
而且內分泌腺分泌的各種激素，
如同無數遙控指令，
維持著整個機體的和諧穩定。
儘管如此， 骨骼和大腦之間好像也是“雞犬之聲相聞卻老死不相往來”。 但是， 最近科學家發現它們竟然真的扯上了牽連！
哥倫比亞大學醫學中心的研究人員發現， 骨細胞分泌的LCN2蛋白， 不僅能夠誘導胰島素分泌， 而且可以穿過血腦屏障， 作用於下丘腦並抑制食欲！這一發現不僅證明了骨骼的內分泌功能， 而且揭示了一種此前未知的食欲調節機制。
一直以來， 骨骼都被視為是一種具有支持、保護和運動等功能的惰性器官， 從生到死， 骨骼默默無聞地承受著“生命的重量”， 直到身體變成一堆白骨時它才怒刷了一波存在感！
最近幾年， 研究人員逐漸發現， 骨骼其實還是一個多功能的內分泌器官。 由成骨細胞（骨形成的主要功能細胞）分泌的骨鈣素， 通過循環系統到達胰腺後， 能夠影響小鼠β細胞增生和促進胰島素分泌， 並增加細胞對胰島素的敏感性[2]。 研究人員甚至發現， 骨鈣素能夠刺激睾丸中睾酮的釋放， 對於生殖和骨質密度產生重要影響[3]！
另外也有研究表明， 骨組織分泌的成纖維細胞生長因數23（FGF23）， 能夠通過循環系統， 作用於腎臟以調節磷酸鹽代謝。 在腎功能衰竭、癌症和一些遺傳性疾病（包括遺傳型佝僂病， 又稱為X-連鎖低磷酸鹽血症）的患者中， FGF23水準飆升導致機體磷酸鹽水平急劇下降， 最終導致骨骼畸形的發生[4]。
這些對於骨鈣素和FGF23的研究，
Kousteni博士之前通過實驗發現[5]， 成骨細胞FoxO1（負調控脂肪形成的轉錄因數）基因缺陷的小鼠會表現出吃得更少， 體重下降， 並且發現這種情況下成骨細胞表達出高量的脂質運載蛋白（LCN2）。 LCN2以前一直被認為是一種脂肪因數（脂肪組織分泌的小信號分子）。 現在來看， 骨骼也可能與LCN2的產生有關。
為了確定LCN2的主要起源， 這次研究人員設計了一個實驗， 分別敲除小鼠成骨細胞和脂肪細胞中的LCN2基因， 結果發現， 小鼠血液中LCN2水準分別降低了67％和27％。
野生型小鼠指定組織中LCN2表達水準的即時PCR分析
果然， 骨骼通過分泌LCN2， 使其扮演激素的作用， 參與了調控機體的能量代謝。
研究人員發現， 敲除了成骨細胞LCN2基因的小鼠， 葡萄糖耐量（機體對血糖濃度的調節能力）和胰島素敏感性大幅降低， 與野生型小鼠相比， 給予葡萄糖後小鼠胰島素分泌水準降低了50%， β細胞數量也出現了減少。 而敲除了脂肪組織LCN2基因的小鼠並未出現類似的變化。
另外， 缺乏LCN2的小鼠在飲食方面也出現了變化。 3周齡的小鼠食物攝入量增加了23.7％， 3個月大的小鼠食物攝入量增加了16.4％， 小鼠整體表現出性腺肥大（16.5％）， 總脂肪量（19.6％）和體重（5％）增加。
與對照組想比，成骨細胞缺乏LCN2基因小鼠脂肪和體重的增加情況
在野生型小鼠實驗中，發現進食後1-3小時後，小鼠血液中的LCN2含量升高了3倍，並且不再“積極”進食。而缺乏LCN2的小鼠，在餵食2小時後，仍具有2倍高的食物攝取速率。
也就是說，正常的小鼠在飽餐一頓後，吸收的營養會被成骨細胞感知，然後成骨細胞分泌了大量的LCN2做出應答，告訴你“不要再吃了”！而如果成骨細胞不能分泌LCN2，機體則將一直有食欲。
難不成，成骨細胞分泌的LCN2，還影響了大腦產生食欲？
沒錯，研究人員進一步研究發現，LCN2能夠穿過血腦屏障，作用於位於下丘腦的黑皮質素4受體（MC4R），並啟動MC4R依賴性的厭食（食欲抑制）通路。
成骨細胞分泌的LCN2激素，通過循環系統作用於大腦中的受體，抑制食欲
MC4R能夠調節齧齒動物和人類的食物攝入、能量代謝和體重。據以往研究，人類MC4R突變占到兒童肥胖的5％，占成年肥胖的0.5％-2.5％，而小鼠中MC4R的缺失則會導致嗜食性肥胖症[6]。
至於骨骼為何“操心”能量代謝，並“出手”干預食欲，研究人員表示還不得而知。但這一結果已經擴大了人們對食欲控制以及骨骼內分泌作用的理解，並將LCN2鑒定為作用於MC4R抑制食欲的骨源激素，也為治療肥胖、2型糖尿病和其它代謝性疾病提供了新的線索。
大家也許會說，調節機體血糖和能量代謝的因素那麼多，骨鈣素和LCN2能算老幾？誠然，目前對於骨骼分泌的LCN2及其它激素作出任何明確的表態還為時過早，更不用說醫療影響。
但是正如美國緬因州斯卡伯勒分子醫學中心骨骼內分泌學專家Clifford Rosen所說[6]，“研究發現了我們之前忽視的東西，有一點很清楚，骨骼作為一個沉默旁觀者的時代已經結束了。”
參考資料：
[1]Mosialou I, Shikhel S, Liu J M, et al. MC4R-dependent suppression of appetite by bone-derived lipocalin 2[J]. Nature, 2017, 543(7645): 385-390.
[2] Lee N K, Sowa H, Hinoi E, et al. Endocrine regulation of energy metabolism by the skeleton[J]. Cell, 2007, 130(3): 456-469.
[3] Oury F, Khrimian L, Denny C A, et al. Maternal and offspring pools of osteocalcin influence brain development and functions[J]. Cell, 2013, 155(1): 228-241.
[4] Liu S, Zhou J, Tang W, et al. Pathogenic role of Fgf23 in Hyp mice[J]. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, 2006, 291(1): E38-E49.
[5] Rached M T, Kode A, Silva B C, et al. FoxO1 expression in osteoblasts regulates glucose homeostasis through regulation of osteocalcin in mice[J]. The Journal of clinical investigation, 2010, 120(1): 357.
[6]Larsen L H, Echwald S M, Sørensen T I A, et al. Prevalence of mutations and functional analyses of melanocortin 4 receptor variants identified among 750 men with juvenile-onset obesity[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2005, 90(1): 219-224.
[7]https://www.sciencenews.org/article/bones-make-hormones-communicate-brain-and-other-organs?mode=topic&context=87&tgt=nr
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與對照組想比，成骨細胞缺乏LCN2基因小鼠脂肪和體重的增加情況
在野生型小鼠實驗中，發現進食後1-3小時後，小鼠血液中的LCN2含量升高了3倍，並且不再“積極”進食。而缺乏LCN2的小鼠，在餵食2小時後，仍具有2倍高的食物攝取速率。
也就是說，正常的小鼠在飽餐一頓後，吸收的營養會被成骨細胞感知，然後成骨細胞分泌了大量的LCN2做出應答，告訴你“不要再吃了”！而如果成骨細胞不能分泌LCN2，機體則將一直有食欲。
難不成，成骨細胞分泌的LCN2，還影響了大腦產生食欲？
沒錯，研究人員進一步研究發現，LCN2能夠穿過血腦屏障，作用於位於下丘腦的黑皮質素4受體（MC4R），並啟動MC4R依賴性的厭食（食欲抑制）通路。
成骨細胞分泌的LCN2激素，通過循環系統作用於大腦中的受體，抑制食欲
MC4R能夠調節齧齒動物和人類的食物攝入、能量代謝和體重。據以往研究，人類MC4R突變占到兒童肥胖的5％，占成年肥胖的0.5％-2.5％，而小鼠中MC4R的缺失則會導致嗜食性肥胖症[6]。
至於骨骼為何“操心”能量代謝，並“出手”干預食欲，研究人員表示還不得而知。但這一結果已經擴大了人們對食欲控制以及骨骼內分泌作用的理解，並將LCN2鑒定為作用於MC4R抑制食欲的骨源激素，也為治療肥胖、2型糖尿病和其它代謝性疾病提供了新的線索。
大家也許會說，調節機體血糖和能量代謝的因素那麼多，骨鈣素和LCN2能算老幾？誠然，目前對於骨骼分泌的LCN2及其它激素作出任何明確的表態還為時過早，更不用說醫療影響。
但是正如美國緬因州斯卡伯勒分子醫學中心骨骼內分泌學專家Clifford Rosen所說[6]，“研究發現了我們之前忽視的東西，有一點很清楚，骨骼作為一個沉默旁觀者的時代已經結束了。”
參考資料：
[1]Mosialou I, Shikhel S, Liu J M, et al. MC4R-dependent suppression of appetite by bone-derived lipocalin 2[J]. Nature, 2017, 543(7645): 385-390.
[2] Lee N K, Sowa H, Hinoi E, et al. Endocrine regulation of energy metabolism by the skeleton[J]. Cell, 2007, 130(3): 456-469.
[3] Oury F, Khrimian L, Denny C A, et al. Maternal and offspring pools of osteocalcin influence brain development and functions[J]. Cell, 2013, 155(1): 228-241.
[4] Liu S, Zhou J, Tang W, et al. Pathogenic role of Fgf23 in Hyp mice[J]. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, 2006, 291(1): E38-E49.
[5] Rached M T, Kode A, Silva B C, et al. FoxO1 expression in osteoblasts regulates glucose homeostasis through regulation of osteocalcin in mice[J]. The Journal of clinical investigation, 2010, 120(1): 357.
[6]Larsen L H, Echwald S M, Sørensen T I A, et al. Prevalence of mutations and functional analyses of melanocortin 4 receptor variants identified among 750 men with juvenile-onset obesity[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2005, 90(1): 219-224.
[7]https://www.sciencenews.org/article/bones-make-hormones-communicate-brain-and-other-organs?mode=topic&context=87&tgt=nr
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