經過漢朝的打擊，
匈奴開始分裂，
呼韓邪單于和郅支單于都送兒子到漢朝以示臣服，
漢朝接受了，
後來呼韓邪單于親自到長安稱臣朝見宣帝，
郅支以為呼韓邪投降回不來了，
便兼併他的領地。
等到漢朝派兵護送呼韓邪回去，
郅支往西轉移攻破了呼偈、堅昆、丁令，
兼併了三國並把他們統一起來。
認為路途遙遠漢朝管不了它，
開始自大起來，
侮辱漢朝使者並趁進貢的機會向漢朝要求讓質子回國。
朝廷打算讓使者谷吉把郅支的質子送到邊境就回來，
不必冒險送達。
谷吉不同意說，
我國對郅支仁至義盡，
對質子也有十年養育之恩，
不能前功盡棄，
願意一直送質子到國。
並說，
若郅支殺使者叛漢，
就會失去道義並一直負罪逃得遠遠的，
邊境也能安寧。
朝廷同意了。
到郅支王庭後，
郅支單于果然殺了谷吉等人。
郅支自己知道有負漢朝，
又聽說呼韓邪更加強盛，
於是向西逃到康居。
康居王把女兒嫁給他做妻子，
郅支也把女兒嫁給了康居王，
互為翁婿！好景不長，
康居王得罪了郅支，
被郅支殺害全家。
郅支控制康居，
搶掠烏孫等西域諸國。
對漢朝卻聲稱願意派遣兒子入朝為質。
漢元帝建昭三年（前36年），
陳湯和甘延壽出使西域。
途中副使陳湯跟正使甘延壽商議，
認為郅支在西域危害極大，
應該剷除。
甘延壽想向朝廷請示，
陳湯認為行不通，
應隨機應變，
甘延壽不答應。
隔幾天恰好甘延壽生病臥床，
陳湯便假稱朝廷有命令，
召集西域各國兵馬和漢朝屯田士兵，
共計四萬多人西征。
甘延壽騎虎難下，
只得與陳湯兵分二路沿蔥嶺南北西進，
直逼郅支所在地康居城。
離城三十裡，
陳湯下令紮營，
並派人跟郅支說，
聽說你要送妻子入朝為質，
我們特來護送。
如此雙方使者交涉幾次後，
陳湯責備郅支失去主人應有之禮，
並說再談下去我軍無糧不能回師，
只好長久駐紮這裡了。
之後，
移師前進，
離城三裡紮營。
郅支不甘示弱，
派出幾百名步兵騎兵出城炫武，
被漢軍亂箭射回城。
甘延壽和陳湯命令軍隊攻城，
城有二層，
第一層木城，
第二層土城，
漢胡聯軍鬥志昂揚，
火燒木城，
郅支單于就披上鏜甲站在樓上，
幾十位閼氏夫人都持弓箭守城。
混戰中，
城外的人射中了單于的鼻子，
幾十個夫人也多被射死。
郅支下樓騎上馬，
轉戰到單于的內室，
被漢軍殺死，
這一仗一共斬殺丁關氏、太子、名王以下一千五百一十八人，
俘虜了一百四十五人，
收降了一千多人。
並把戰利品分給協同出兵的五個西域國王。
甘延壽陳湯向朝廷報捷並送上郅支人頭。
奏章上說，
“……臣延壽，臣湯，將義兵，行天誅，賴陛下神靈，陰陽並應，天氣精明，陷陳克敵，斬郅支首及名王以下，宜縣頭槀街蠻夷邸間，以示萬里，明犯強漢者，雖遠必誅！”郅支人頭送到長安，被示眾十多天，西域諸國懾服，之後多年，絲路暢通無阻。
“……臣延壽，臣湯，將義兵，行天誅，賴陛下神靈，陰陽並應，天氣精明，陷陳克敵，斬郅支首及名王以下，宜縣頭槀街蠻夷邸間，以示萬里，明犯強漢者，雖遠必誅！”郅支人頭送到長安，被示眾十多天，西域諸國懾服，之後多年，絲路暢通無阻。
