長生不老？有這個可能嗎？
一篇發表於 2017 年 3 月《Cell》的文章， 文章的題目叫《Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging》
文章
先圈幾個關鍵字:靶向凋亡(Targeted Apoptosis)、衰老細胞(Senescent Cells)、恢復(Restores)、組織穩態(Tissue Homeostasis)
複雜的機制部分咱們跳過不講,給大家講講表型和重要性。
人體的衰老本質是細胞的衰老,衰老的細胞永久地退出了細胞週期,然而它們又不會像凋亡細胞那樣被直接地清除出去。
▲正常細胞(左)與衰老細胞(右)
要知道衰老細胞一般都是存在有大量損傷的 DNA 的,可是它們由於一種未知的原因，
(所以我覺得上圖來源的那篇文章標題起得很對,Kill Senescent Cells Before They Kill You,在衰老細胞「殺死」你之前先下手為強……)
文章發現,是一個叫 FOXO4 的蛋白與 p53 結合,「封閉住」了 p53,使後者無法發揮作用。 而且 FOXO4 在衰老細胞中高表達,這證明 FOXO4 起到了維持衰老細胞生存,使它避免凋亡的作用。
有什麼辦法呢?
利用基因編輯或者沉默,把這個 FOXO4 從基因上「弄掉」?似乎不太好,工程量太大,也會造成 DNA 損傷之類的。
於是科學家們就想到設計一個「替代品」。
他們設計了一個FOXO4 的短肽(D-retro inverso 異構型,簡單的說就是把裡面的 L 型氨基酸換成 D 型的,然後把骨架方向也反轉了)，
▲FOXO4-DRI 可以競爭性地結合 p53,而使 FOXO4 不能與 p53 結合
▲在細胞中的表現為,FOXO4-DRI 使得衰老細胞開始發生凋亡,實現自我清理
既然物質設計出來了,那應用效果如何呢?
科學家們試驗了三種衰老模型:①化學毒性(阿黴素)誘導的衰老、②基因誘導的快速衰老和③自然老化模型。
①研究表明,這個 FOXO4-DRI 可以有效地抵抗化學毒性誘導的衰老(包括體重恢復和肝損傷修復等)↓↓↓
▲FOXO4-DRI 可以使得阿黴素誘導衰老的小鼠體重升高(右),而未做處理的阿黴素誘導衰老小鼠體重下降(左)(參考文獻 [1])
▲FOXO4-DRI 可以使得阿黴素誘導衰老的小鼠肝損傷指標下降(右),而未做處理的阿黴素誘導衰老小鼠肝損傷指標仍然十分高(左)(參考文獻 [1])
②基因誘導的快速衰老小鼠模型,是一種剛出生幾個月就會衰老的小鼠,表現為毛髮凋零、腎功能和運動能力下降等,與人類的早老綜合征相似。
對這種小鼠連續注射 FOXO4-DRI 後,科學家驚奇的發現,這些小鼠的毛髮開始修復,運動能力開始上升,腎功能顯著提高。呈現一種「逆轉」的作用↓↓↓
▲FOXO4-DRI 可以這種快速衰老小鼠毛髮恢復(上圖為注射前 Before,下圖為同一小鼠注射後 After)(參考文獻 [1])
▲注射 FOXO4-DRI 後(灰框區段),快速衰老小鼠(綠線)運動能力顯著提高(參考文獻 [1])
▲注射了 FOXO4-DRI 的快速衰老小鼠(綠色),與未注射的快速衰老小鼠(紅色)相比,能顯著下降腎損傷指標,與正常一樣(黑色、藍色)(參考文獻 [1])
③以上兩種都是非正常衰老的小鼠,那自然老化的會怎麼樣呢?科學家們同樣給這些自然老化的小鼠連續注射這個 FOXO4-DRI,與之前的結果類似:毛髮程度明顯改善,腎功能也顯著提高↓↓↓
▲注射了 FOXO4-DRI 的自然衰老小鼠(靠下方)與同齡空白對照(Mock,靠上方)相比,毛髮程度明顯修復(參考文獻 [1])
▲注射了 FOXO4-DRI 的自然衰老小鼠(綠色)與未注射(紅色)相比,兩個腎損傷指標明顯下降(參考文獻 [1])
這說明 FOXO4-DRI 對於逆轉衰老十分有效啊!
因為 FOXO4 幾乎只在衰老細胞中表達,而且科學家們也並未在這些 FOXO4-DRI 連續注射的小鼠中發現有任何副作用,這證實了 FOXO4-DRI 是安全有效的。
長生不老藥?
我覺得還言之尚早,從動物實驗到人體應用還有很長的一段路要走,它的安全性怎麼樣還要經過更多的實驗和臨床研究,而且因為它的本質是使衰老細胞快速凋亡而立即清除,但是正如一些評論中說的,這麼多衰老細胞一起凋亡,會有什麼嚴重的後果誰也不清楚。
儘管如此,仍然無可否認這項研究意義的重大(表示能發在 Cell 上,靠譜性相當高),這或許將是一個抗衰老研究和治療的新熱點方向。
參考文獻
Baar M P, Brandt R M, Putavet D A, et al. Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging[J]. Cell,2017,169(1):132-147.
▲FOXO4-DRI 可以使得阿黴素誘導衰老的小鼠肝損傷指標下降(右),而未做處理的阿黴素誘導衰老小鼠肝損傷指標仍然十分高(左)(參考文獻 [1])
②基因誘導的快速衰老小鼠模型,是一種剛出生幾個月就會衰老的小鼠,表現為毛髮凋零、腎功能和運動能力下降等,與人類的早老綜合征相似。
對這種小鼠連續注射 FOXO4-DRI 後,科學家驚奇的發現,這些小鼠的毛髮開始修復,運動能力開始上升,腎功能顯著提高。呈現一種「逆轉」的作用↓↓↓
▲FOXO4-DRI 可以這種快速衰老小鼠毛髮恢復(上圖為注射前 Before,下圖為同一小鼠注射後 After)(參考文獻 [1])
▲注射 FOXO4-DRI 後(灰框區段),快速衰老小鼠(綠線)運動能力顯著提高(參考文獻 [1])
▲注射了 FOXO4-DRI 的快速衰老小鼠(綠色),與未注射的快速衰老小鼠(紅色)相比,能顯著下降腎損傷指標,與正常一樣(黑色、藍色)(參考文獻 [1])
③以上兩種都是非正常衰老的小鼠,那自然老化的會怎麼樣呢?科學家們同樣給這些自然老化的小鼠連續注射這個 FOXO4-DRI,與之前的結果類似:毛髮程度明顯改善,腎功能也顯著提高↓↓↓
▲注射了 FOXO4-DRI 的自然衰老小鼠(靠下方)與同齡空白對照(Mock,靠上方)相比,毛髮程度明顯修復(參考文獻 [1])
▲注射了 FOXO4-DRI 的自然衰老小鼠(綠色)與未注射(紅色)相比,兩個腎損傷指標明顯下降(參考文獻 [1])
這說明 FOXO4-DRI 對於逆轉衰老十分有效啊!
因為 FOXO4 幾乎只在衰老細胞中表達,而且科學家們也並未在這些 FOXO4-DRI 連續注射的小鼠中發現有任何副作用,這證實了 FOXO4-DRI 是安全有效的。
長生不老藥?
我覺得還言之尚早,從動物實驗到人體應用還有很長的一段路要走,它的安全性怎麼樣還要經過更多的實驗和臨床研究,而且因為它的本質是使衰老細胞快速凋亡而立即清除,但是正如一些評論中說的,這麼多衰老細胞一起凋亡,會有什麼嚴重的後果誰也不清楚。
儘管如此,仍然無可否認這項研究意義的重大(表示能發在 Cell 上,靠譜性相當高),這或許將是一個抗衰老研究和治療的新熱點方向。
參考文獻
Baar M P, Brandt R M, Putavet D A, et al. Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging[J]. Cell,2017,169(1):132-147.