劉毅早年在京口居住時， 生活很貧困， 一次與熟人在東堂比賽射箭， 庾悅（庾亮曾孫）當時是司徒右長史， 來到這裡， 奪占了射箭的地方。
庾悅在這裡呼朋喚友大擺筵席， 酒菜非常豐盛， 卻不給劉毅吃， 劉毅找他要一塊烤小鵝肉吃， 庾悅看不上他， 自然不給他， 劉毅從此懷恨在心。
後來， 劉毅與劉裕共同起兵討伐桓玄， 因軍功逐步掌握大權。 盧循之亂平定後， 他兼管江州， 便呈上奏章說：“江州屬於國家的腹地， 江州刺史應該以治理民間事務為主， 不應該再配置軍府消耗百姓的力量。 應該解除軍府， 移到豫章鎮守， 尋陽接近蠻夷地區， 所以可在州府的部隊中分出一千名兵丁加強該郡的防衛。 ”
於是朝廷解除了江州刺史庾悅的都督、將軍等官職， 僅以刺史的身份鎮守豫章。 劉毅又派親信將領趙恢帶領一千名士兵去戍衛尋陽，
劉毅隨後又對庾悅不斷地下達嚴苛的命令， 催逼又緊， 庾悅既憤怒又害怕， 到豫章後不久， 後背生惡瘡去世。
第二年夏季， 荊州刺史劉道規因為身體有病， 請求解職回京， 朝廷批准了他的請求， 隨後任命劉毅都督四州軍事， 監荊州刺史。
劉毅出發前對劉敬宣說：“我即將要到西部去擔任重要的職務， 打算委屈你為南蠻長史， 你願意跟我幫忙嗎？”
劉敬宣曾經與劉毅有些小過節， 又素知劉毅器量狹小， 害怕他報復， 把這件事告訴了太尉劉裕， 劉裕笑著說：“我肯定會讓你老兄平安的， 不用過分憂慮。 ”
劉毅性格剛愎自用， 自認為當年勤王義舉的功勞與劉裕相等， 心裡深深為此驕矜自負，
劉裕對他每每寬容順從， 卻更加滋長了劉毅的狂傲， 他常常說：“為何不能生在劉邦、項羽的時代， 和他們爭奪中原！”他在桑落慘敗之後， 知道自己的大勢已去， 更增加了他的煩惱和憤怒。
劉裕一向不喜讀書， 劉毅卻相當涉獵過一些文墨， 所以朝中很多名望清高的有學識的人， 都與他來往密切。 他與謝混、郗僧施關係最好， 感情最深， 互相接納。 劉毅在把持了長江上游一帶的大權之後， 朝廷裡的所有職權又都喪失了， 於是暗地裡開始有圖謀劉裕的志向， 便請求兼管交、廣二州的軍事，
劉毅又奏請任命郗僧施為南蠻校尉後軍司馬， 毛脩之為南郡太守， 劉裕也同意了， 並改派劉穆之代替郗僧施為丹陽尹。
劉毅上表請求到京口去向祖先的墳墓辭行， 劉裕前往倪塘與他會面。 胡藩對劉裕進言說：“您說劉毅能甘心永遠做您的部下嗎？”劉裕沉默不語， 良久才說：“你認為該怎麼辦？”
胡藩說：“說到統率百萬大軍， 攻無不克戰無不勝， 劉毅在這方面肯定是佩服您的。 至於說到博覽群書、談吐吟詠， 他卻自認為是英雄豪傑。 正因如此， 高雅的士人、白麵的書生都歸附到他那裡。 我擔心他不會甘心始終在您之下， 不如趁這次會面的機會， 乾脆除掉他。 ”
劉裕說：“我與劉毅都有使國家復興的功勞， 他的罪過還沒有表露出來， 不可自相殘殺。 ”
劉毅到達江陵後， 對下屬的地方官進行了很大的變動、撤換， 他擅自抽調豫州原來的老文武僚屬、部眾一萬多人跟隨自己到荊州上任。 正好趕上劉毅病重， 郗僧施等人恐怕劉毅死掉， 他們這一黨處境危險， 於是勸說劉毅請求朝廷派自己的堂弟劉藩做副手， 劉裕假裝答應了他。
劉藩從廣陵前往建康朝見皇帝，劉裕知道劉毅已經存心要背叛他了，用皇帝的名義頒下詔書，公佈劉毅的罪狀，指出他與劉藩以及謝混等人一起陰謀叛亂，抓住了劉藩和謝混，命令他們自殺。
當初，謝混與劉毅感情密切親昵，他的堂兄謝澹（謝安的孫子）常常為此擔憂，逐漸與他疏遠，並對弟弟和侄兒說：“謝混這種性情，將來一定會家破人亡。”朝廷鑒於謝澹之前所說的話，沒有株連謝澹。
九月十三日，晉安帝任命司馬休之都督六州諸軍事，劉道憐鎮守京口，諸葛長民監太尉留府事，劉裕擔心諸葛長民很難單獨勝任，於是加封劉穆之為建武將軍，並配備了軍事力量，以防意外。
十五日，劉裕率兵從建康出發，參軍王鎮惡請求交給他一百條船擔任先鋒，劉裕同意了。
二十九日，劉裕在抵達姑孰後，任命王鎮惡為振武將軍，與龍驤將軍蒯恩帶領一百條船提前出發，劉裕告誡他們說：“如果敵人可以戰勝，便進攻他們，如果不能取勝，便燒毀他們的船艦，停留在水邊等待我來。”於是王鎮惡白天黑夜地加速前進，對外宣稱是劉藩到來了。
十月二十二日，王鎮惡抵達豫章口，此地離江陵城只有二十裡，因此，他們下船步行前進。蒯恩帶兵走在前面，王鎮惡緊跟著他，每條船上只留一二個人，停船的岸上立起六七面旗幟，旗下放置戰鼓，叮囑留下的人說：“估計我們就要到達江陵城時，你們便不停地擂起戰鼓，做出後面好像還有大部隊的樣子。”
又分別派人去火燒江津那裡的船艦，王鎮惡徑直去突襲江陵城，告訴前面的軍士：“如果有人問，就說是劉藩到了。”渡口衛兵和當地百姓都安下心來，毫不懷疑。
部隊離城還有五六裡遠的時候，正好碰到劉毅手下的重要將領朱顯之準備去江津，問道：“劉藩在哪裡？”軍士們回答說：“在後面。”
朱顯之到了部隊的後面也沒有看到劉藩，卻看見軍士們扛著盾牌等作戰工具，又看見江津的船艦已經起火被燒，江邊擂鼓的聲音又很大，恍然大悟不是劉藩到來，便跳上馬背，飛馬回城向劉毅報告，下令趕快關閉各個城門。
此時卻已經來不及了，王鎮惡已經跟著跑進城去，城門還沒有來得及關閉，軍隊得以進入江陵城。謝純進府去拜見劉毅，出來的時候，聽說軍隊殺到，左右侍從打算拉著他的車回去，謝純呵斥他們說：“我是人家的下屬，能逃到哪裡去！”於是又回到劉毅的府中。
劉藩從廣陵前往建康朝見皇帝，劉裕知道劉毅已經存心要背叛他了，用皇帝的名義頒下詔書，公佈劉毅的罪狀，指出他與劉藩以及謝混等人一起陰謀叛亂，抓住了劉藩和謝混，命令他們自殺。
當初，謝混與劉毅感情密切親昵，他的堂兄謝澹（謝安的孫子）常常為此擔憂，逐漸與他疏遠，並對弟弟和侄兒說：“謝混這種性情，將來一定會家破人亡。”朝廷鑒於謝澹之前所說的話，沒有株連謝澹。
九月十三日，晉安帝任命司馬休之都督六州諸軍事，劉道憐鎮守京口，諸葛長民監太尉留府事，劉裕擔心諸葛長民很難單獨勝任，於是加封劉穆之為建武將軍，並配備了軍事力量，以防意外。
十五日，劉裕率兵從建康出發，參軍王鎮惡請求交給他一百條船擔任先鋒，劉裕同意了。
二十九日，劉裕在抵達姑孰後，任命王鎮惡為振武將軍，與龍驤將軍蒯恩帶領一百條船提前出發，劉裕告誡他們說：“如果敵人可以戰勝，便進攻他們，如果不能取勝，便燒毀他們的船艦，停留在水邊等待我來。”於是王鎮惡白天黑夜地加速前進，對外宣稱是劉藩到來了。
十月二十二日，王鎮惡抵達豫章口，此地離江陵城只有二十裡，因此，他們下船步行前進。蒯恩帶兵走在前面，王鎮惡緊跟著他，每條船上只留一二個人，停船的岸上立起六七面旗幟，旗下放置戰鼓，叮囑留下的人說：“估計我們就要到達江陵城時，你們便不停地擂起戰鼓，做出後面好像還有大部隊的樣子。”
又分別派人去火燒江津那裡的船艦，王鎮惡徑直去突襲江陵城，告訴前面的軍士：“如果有人問，就說是劉藩到了。”渡口衛兵和當地百姓都安下心來，毫不懷疑。
部隊離城還有五六裡遠的時候，正好碰到劉毅手下的重要將領朱顯之準備去江津，問道：“劉藩在哪裡？”軍士們回答說：“在後面。”
朱顯之到了部隊的後面也沒有看到劉藩，卻看見軍士們扛著盾牌等作戰工具，又看見江津的船艦已經起火被燒，江邊擂鼓的聲音又很大，恍然大悟不是劉藩到來，便跳上馬背，飛馬回城向劉毅報告，下令趕快關閉各個城門。
此時卻已經來不及了，王鎮惡已經跟著跑進城去，城門還沒有來得及關閉，軍隊得以進入江陵城。謝純進府去拜見劉毅，出來的時候，聽說軍隊殺到，左右侍從打算拉著他的車回去，謝純呵斥他們說：“我是人家的下屬，能逃到哪裡去！”於是又回到劉毅的府中。