SCN1A基因突變與相關癲癇綜合征的研究進展剖析

在所有已知的癲癇相關基因中， SCN1A基因是人類癲癇最常見的突變基因， 被稱為超級罪犯基因， 大約有900多種不同的突變被報導。

SCN1A基因全稱電壓門控鈉離子通道a1亞單位基因(voltage-gated sodium channel 1一subunit gene， NG一011906.1)， 其DNA全長91 480 bp， 編碼電壓門控鈉離子通道a1亞單位(NaV1.1)。

電壓門控鈉離子通道， 是引起動作電位的基本單位， 編碼電壓門控鈉離子通道a1亞單位的基因突變是引起癲癇綜合征最常見的基因突變之一。

SCN1A基因變化與相關癲屙綜合征

到目前為止， 已有900多個SCN1A突變被報導。 所致疾病譜從自限性熱性驚厥(febrile seizures， FS) 、表型較輕的GEFS+、到嚴重的Dravet綜合征(Dravet syndrome， DS)。 這種癲癇表型的多樣性、複雜性與SCN1A突變的位置、類型及功能學改變有關;甚至同一位點的突變， 氨基酸殘基替換的不同亦可導致電壓門控鈉離子通道電生理學改變的不同， 從而導致不同的癲癇表型。

1。 SCNIA基因變化與FS

FS是JL最常見的驚厥性疾病， 分為簡單型FS和複雜型FS。

國際抗癲癇聯盟(the International League Against Epilepsy， ILAE)將FS定義為發生于兒童時期的一種癲癇樣發作， 通常與熱性疾病(排除中樞神經系統感染)有關， 既往無新生兒癲癇或自發性癲癇病史， 也不符合有誘發因素的急性症狀性癲癇的診斷標準 。 FS並不是真正的癲癇病， 而是發生于小兒時期的一種特殊的癲癇綜合征， 具有發熱觸發因數和發病年齡介於6個月～6歲這兩個特點¨ 。 歐美國家研究表明， 5歲以下， 小兒 FS的發病率為2% ～5% 。 多數FS患兒預後良好， 但是有FS家族史的FS dqL將來發展為癲癇的風險較一般人群增加5～7倍。 因此， FS存在潛在的遠期進展為癲癇的危害性。

通過檢索線上人類孟德爾遺傳資料庫(OMIM)， 自1996年以來已有12個FS易患基因座或致病基因被相繼定位或確定， 並被OMIM 依次被命名為FEB1 FEB11，

表明FS是高度遺傳異質性疾病。 其中 SCN1A、FEB4、FEB8和FEB11的致病基因。

Mantegazza等於2005年對遺傳方式為常染色體顯性遺傳的義大利4代FS家系進行SCN1A基因突變篩查， 包括12例簡單型FS患兒， 發現SCN1A基因(亞基同源結構域I第1個跨膜片段(DIS1)存在1個雜合錯義突變(C.434T>C)， 導致第145位蛋氨酸為蘇氨酸替換(Met145Thr)， 膜片鉗實驗顯示， 突變型電壓門控鈉離子通道的最大鈉電流較野生型減少60% ， 提示該突變導致電壓門控鈉離子通道功能喪失， 表明家族性簡單型Fs與SCN1A基因突變所致電壓門控鈉離子通道功能喪失有關， 為離子通道病。

此外， 由單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism， SNP)引起的鈉通道表達量的變化也可能是致屙機制的重要部分之一， 其主要通過改變鈉通道的可變剪切機制導致癲癇的發生。

2。 SCN1A基因與GEFS+

GEFS+是澳大利亞學者SChefer和Berkovic於1997年在研究一個熱性驚厥大家系中首先在國際上報導的一種家族性遺傳性癲癇綜合征。 國際抗癲癇聯盟於2001年正式將GEFS+作為一種新的綜合征列入癲癇綜合征分類中。 該病具有顯著的表型異質性， 熱性驚厥、熱性驚厥附加症、熱性驚厥伴失神發作、熱性驚厥伴肌陣攣發作、熱性驚厥伴失張力發作等多樣的臨床表現組成了其臨床表型譜。

在遺傳學上， GEFS+是常染色體顯性遺傳性疾病， 但同時又具有明顯的遺傳異質性， 屬於離子通道病。

3。 SCN1A基因與DS

DS是兒童期起病的一種癲屙陛腦病， 由法國醫生Dravet于1978年首次報導， 早期稱為嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇(severe myoclonic epilepsy in infancy， SMEI)， 但以後發現少數患兒病程中可始終不出現肌陣攣發作， 故2001年ILAE將其正式更名為DS。 DS是一種罕見的進行性癲屙陛腦病， 以早發的嬰兒熱性陣攣性驚厥、肌陣攣發作、不典型失神發作、複雜局灶性發作為特徵。 另外， 驚厥、肌陣攣及失神癲癇持續狀態常見。

遺傳學研究證明， DS是一種與離子通道基因突變密切相關的癲癇綜合征， 其中70% ～80%是由SCN1A突變引起，包括錯義突變、插入突變、缺失突變、移碼突變、染色體重組。通過檢索SCN1A基因變化資料庫，可發現300多種SCN1A基因變化可致DS。

SCN1A基因突變與癲屙綜合征表型相關性

SCN1A基因突變所致的癲癇表型嚴重形式的順序為經典的DS、GEFS+、FS。SCN1A基因突變類型包括堿基置換、缺失或插入突變、移碼突變等，堿基置換僅引起個別氨基酸的替換，而無義突變和移碼突變可提前終止蛋白質的表達;剪切部位的突變、大片段的重複或缺失導致堿基重排，引起基因轉錄或翻譯的異常，使蛋白表達減少或缺如，導致通道功能缺失，稱為截斷突變。臨床表現的嚴重程度與SCN1A基因的突變類型有關，研究表明，引起GEFS+的SCN1A突變主要以錯義突變為主，鈉通道跨膜蛋白的部分氨基酸被替換，致使鈉通道功能發生相應改變。DS相關的SCN1A突變中約有一半為截斷突變(如無義突變和框移突變)，存在部分錯義突變，截斷突變大多位於SCN1A基因的起始段，使其表達電壓門控鈉離子通道的能力下降或缺失，錯義突變影響鈉離子通道的功能、在細胞膜上的分佈以及與其他離子通道之問的聯繫。

SCNlA基因突變篩查的意義

在所有已知的癲癇相關基因中，SCN1A基因與癲癇關係最為密切，隨著對其突變相關的癲癇綜合征的研究，發現了SCN1A基因突變所致癲癇表型的異質性，其所致疾病譜從FS、表型GEFS+到嚴重的DS。其突變類型、位元點特徵的分析及其與臨床表型、抗癲癇藥物反應關係的研究對於指導癲癇臨床工作具有極其重大的意義。對有家族史的患兒進行SCNIA基因突變篩查，可以早期明確診斷，及時給予臨床治療。

其中70% ～80%是由SCN1A突變引起，包括錯義突變、插入突變、缺失突變、移碼突變、染色體重組。通過檢索SCN1A基因變化資料庫，可發現300多種SCN1A基因變化可致DS。

SCN1A基因突變與癲屙綜合征表型相關性

SCN1A基因突變所致的癲癇表型嚴重形式的順序為經典的DS、GEFS+、FS。SCN1A基因突變類型包括堿基置換、缺失或插入突變、移碼突變等，堿基置換僅引起個別氨基酸的替換，而無義突變和移碼突變可提前終止蛋白質的表達;剪切部位的突變、大片段的重複或缺失導致堿基重排，引起基因轉錄或翻譯的異常，使蛋白表達減少或缺如，導致通道功能缺失，稱為截斷突變。臨床表現的嚴重程度與SCN1A基因的突變類型有關，研究表明，引起GEFS+的SCN1A突變主要以錯義突變為主，鈉通道跨膜蛋白的部分氨基酸被替換，致使鈉通道功能發生相應改變。DS相關的SCN1A突變中約有一半為截斷突變(如無義突變和框移突變)，存在部分錯義突變，截斷突變大多位於SCN1A基因的起始段，使其表達電壓門控鈉離子通道的能力下降或缺失，錯義突變影響鈉離子通道的功能、在細胞膜上的分佈以及與其他離子通道之問的聯繫。

SCNlA基因突變篩查的意義

在所有已知的癲癇相關基因中，SCN1A基因與癲癇關係最為密切，隨著對其突變相關的癲癇綜合征的研究，發現了SCN1A基因突變所致癲癇表型的異質性，其所致疾病譜從FS、表型GEFS+到嚴重的DS。其突變類型、位元點特徵的分析及其與臨床表型、抗癲癇藥物反應關係的研究對於指導癲癇臨床工作具有極其重大的意義。對有家族史的患兒進行SCNIA基因突變篩查，可以早期明確診斷，及時給予臨床治療。