隨著CRISPR基因編輯技術的不斷成熟， 越來越多奮鬥在前沿的科學家們開始探索它的無限應用潛力。 上周， 我們報導了兩則相關的新聞：張鋒教授協助的一項研究使用CRISPR技術， 尋找到了一個與癌症免疫療法相關的基因；楊璐菡博士的團隊則使用該技術， 讓豬體內的內源性病毒序列失活， 解決了異種器官移植的一大難題。
今日， 來自耶魯大學（Yale University）系統生物學研究所的Sidi Chen教授團隊與瑞士的Randall Platt教授課題組合作， 用CRISPR技術， 成功找到了導致膠質母細胞瘤的關鍵基因突變。 這項研究發表在了《自然》子刊《Nature Neuroscience》上。
膠質母細胞瘤是一種惡性腦腫瘤， 極難治療。 據估計， 在確診後， 約一半的患者只能活上1-1.5年。 不幸的是， 我們非但沒有治療這種疾病的好方法， 甚至連它背後的原因都沒有摸清。 目前， 生物學家們知道有超過223條基因和這個疾病有關。 但我們不知道哪幾條基因， 或者是哪些基因的組合會導致這些癌症。
在耶魯大學， Chen教授的研究重點在於開發新型工具， 並將它們應用於下一代的癌症遺傳學、基因組學、以及系統生物學。 這些工具有助於解決癌症病發、進展、轉移等一系列問題， 並可以為潛在的治療方案提供洞見。
為了尋找到會導致膠質母細胞瘤的基因突變， Chen教授團隊利用CRISPR基因編輯技術， 開發了一種全新的篩選手段。 首先， 他們在資料庫中找到了人類腦癌中常見的基因突變， 並由此構建了一套sgRNA庫， 用於CRISPR編輯。 隨後， 他們使用了腺相關病毒（AAV）技術， 將這些能突變特定基因的系統引入到了小鼠腦內。 之後， 他們觀察這些小鼠是否會出現膠質母細胞瘤的症狀。 由這些發病的小鼠， 研究人員能反推出哪些基因突變會誘發這種致命腦瘤。
如他們所料， 不少小鼠都出現了膠質母細胞瘤。 對於這些大腦組織的後續測序分析， 研究人員們發現一些基因突變特別常見。 Pten、Nf1、B2m、Trp53等參與到細胞週期、免疫調控、以及DNA修復與複製的基因，
由於CRISPR技術的高效和精准， 研究人員能夠一次讓多條基因產生突變。 這也讓他們得以分析不同的基因突變組合在膠質母細胞瘤裡的影響。
除了找到潛在的致癌因素外， 這項研究還為治療提供了洞見。 研究人員想要知道， 這些基因突變是否會影響腦瘤的治療。 因此， 他們為不同的突變小鼠進行了替莫唑胺（temozolomide）化療， 觀察這些小鼠的治療成效。 實驗發現， 帶有Zc3h13或Pten突變的小鼠， 對化療的反應尤其差。 這或許能為膠質母細胞瘤的治療提供新思路——如果患者體內帶有這些突變， 醫生就應當考慮化療外的治療方案。
“我們已經對人類癌症基因組進行了測序，有數千個新基因突變和癌症聯繫到了一起。但是之前還很難證明哪些基因，或者哪些基因組合真正導致了癌症，”Chen教授說：“如今，我們能利用這些資訊，來決定哪些藥物最有可能對單獨的患者帶來好的療效。這離個體化癌症治療又近了一步。”
我們祝賀Chen教授課題組的成果順利發表，也祝願他們的工具能幫助找到更多治療癌症的新靶點，為患者帶來更好的治療方案。
參考資料
[1] AAV-mediated direct in vivo CRISPR screen identifies functional suppressors in glioblastoma
[2] From thousands of suspects, Yale researchers ferret out cancer-causing genes
“我們已經對人類癌症基因組進行了測序，有數千個新基因突變和癌症聯繫到了一起。但是之前還很難證明哪些基因，或者哪些基因組合真正導致了癌症，”Chen教授說：“如今，我們能利用這些資訊，來決定哪些藥物最有可能對單獨的患者帶來好的療效。這離個體化癌症治療又近了一步。”
我們祝賀Chen教授課題組的成果順利發表，也祝願他們的工具能幫助找到更多治療癌症的新靶點，為患者帶來更好的治療方案。
參考資料
[1] AAV-mediated direct in vivo CRISPR screen identifies functional suppressors in glioblastoma
[2] From thousands of suspects, Yale researchers ferret out cancer-causing genes