心血管疾病精准醫學
作者：杜傑
（接上文）
三、心血管疾病精准醫學的現狀
1.大型研究佇列的建立：
精准醫學研究的基石是建立大型研究佇列。 1948年， 美國建立以社區佇列為基礎的弗明翰心臟研究佇列， 該項佇列研究為深入揭示心血管疾病的流行病學特徵、危險因素和指南制定提供了大量資料， 累計發表論文4 000餘篇。
20世紀末弗明翰佇列研究人員意識到基因對心血管疾病的作用， 2006年美國國家心臟研究所成立了單核苷酸多態性(SNP)健康協會資源機構， 支援對弗明翰佇列人群進行全基因組分型， 鑒定出影響心血管疾病發病風險的數百個基因的550 000餘個SNP。
1992年， 我國完成了中國多省市心血管疾病的前瞻性佇列(CMCS)， 涵蓋11個省市35～64歲的自然人群30 000餘名， 已隨訪20餘年， 建立適合國人的心血管疾病危險預測模型。 2013年馬長生教授團隊在全國8個地區啟動"中國心律失常註冊研究(C－Rhythm)"。
王擁軍教授領銜的CHANCE研究經過對5 100多例患者的治療， 驗證了精准的雙重抗血小板治療的有效性。 研究發表於《新英格蘭醫學雜誌》(The New England Journal of Medicine) ， 並被其評為"2013年度國際醫學領域重大進展研究"， 被2014年美國心臟病學協會和美國卒中協會《缺血性卒中及短暫性腦缺血發作二級預防指南》及《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2014》納入並推薦。
2.心血管疾病基因組學研究：
遺傳變異在多種心血管疾病的發病中發揮重要作用。 心肌病、家族性胸主動脈瘤、家族性心房顫動(房顫)等是單基因突變導致的疾病。 針對這部分患者， 基於基因組學研究有望實現精准診斷和精准治療。 肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy， HCM)是青年人心臟性猝死的主要病因， 50%以上患者有家族史， 已發現20餘種編碼肌小節相關蛋白基因的數百個突變與HCM的發病相關， 這些致病基因的發現為HCM的早期篩查、預警和藥物開發提供了新的思路。
2016年《科學》(Science)發表的最新研究設計了一個小分子MYK－461， 抑制心肌肌球蛋白重鏈三磷酸腺苷酶的活性降低心肌收縮力， 在動物實驗中成功抑制了HCM進展， 有望成為治療HCM的藥物。 該研究正是利用心血管疾病的遺傳特徵開展精准治療的範例之一。
早在1992年， 人們就認識到單個基因變異在綜合征性胸主動脈瘤發生中的重要貢獻， 基因變異檢測已運用於胸主動脈瘤的臨床診療中。 根據Ghent－2標準， 攜帶FBN1致病性突變合併主動脈根部Z評分≥2分即可診斷為馬凡綜合征。
歐洲和美國主動脈疾病指南建議， 主動脈內徑>5 mm的患者進行手術， 而攜帶TGFBR2基因突變的LDS綜合征患者動脈瘤直徑>4.2 cm時是最佳手術時機。 我們團隊研究發現， 攜帶FBN破壞性突變非綜合征性胸主動脈瘤患者發病年齡早， 血管瘤可擴張至7 cm， 提示這類患者應儘早治療。 房顫是最常見的心律失常， 中國有800萬房顫患者。
2003年， 陳義漢教授在世界上首次發現了家族性房顫的致病基因KCNQ1。 迄今為止， 已有近20個基因被確定與此病相關。
針對複雜疾病的全基因組關聯研究推動遺傳病因學進入新時期。 2011年， 王擎教授團隊運用全基因組關聯分析方法， 首次在中國漢族人群中發現與冠心病發病相關的易感基因位點。
2012年顧東風教授團隊通過全基因組關聯分析鑒定出8個與冠心病相關的遺傳易感區域， 其中4個區域為國際上首次報導。 因此， 多基因複雜性疾病的易感基因組區域/位元點的發現對於疾病的早期預測和病因學的深入認識也具有重要意義。
3.心血管藥物基因組學：
精准醫學的重要目標是對現行的以藥物治療為主體的醫療模式進行改革， 開發出針對特定患者、特定疾病突變基因的靶向藥物和治療方法， 實現有效用藥和精准用藥。 2015年美國食品和藥品監督管理局(FDA)批准的新藥中28%是個性化藥物， 2016年FDA批准的腫瘤領域新藥中35%是個性化藥物。
在2015年FDA批准的帶有基因標籤的藥物就有90個， 腫瘤領域數量最多， 心血管疾病居第4位。 藥物的療效和安全性與患者的遺傳背景和外界環境密切相關， 同一藥物在不同患者中使用效果截然不同。 但目前臨床上對患者不加區分、"一刀切"的藥物治療方案， 造成多種藥物臨床治療有效率不高。 全球銷售排行榜排名前30位的"重磅炸彈"級藥物有效性僅為40%～60%， 總體安全有效率僅為50%，藥物不良反應已經成為人類第5大死亡原因。
因此，根據個體攜帶的遺傳信息，"量身定做"個性化藥物，促進安全用藥並改進療效是發展趨勢。藥物基因組學研究的深入對於精准醫學的推進具有重要意義。
21世紀初，美國FDA要求製藥業提交藥物基因組學資訊。2009年，臨床藥物基因組學實施聯盟(CPIC)成立，公佈了多種藥物的用藥指南。迄今為止，已經有200多個藥品標籤中包含了通過美國FDA、歐洲藥品管理局(EMA)，藥品和醫療器械局，日本和加拿大衛生部批准的藥物基因組學的資訊。華法林是常用的口服抗凝藥，也是住院患者發生出凝血藥物不良事件的主要原因。
研究顯示CYP2C9和VKORC1遺傳變異與個體華法林的敏感性密切相關。2007年美國FDA要求將藥物基因組資料加入華法林的說明書，2010年進行修訂，建議使用華法林前先進行藥物基因檢測。
我國學者也對心血管藥物基因組和靶向藥物研發做出了重要貢獻。如霍勇教授團隊發現，國人高血壓患者中葉酸代謝的亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)－C677T基因與血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)類藥物的降壓療效及血漿同型半胱氨酸(Hcy)水準相關，TT基因型的患者Hcy水準高，使用ACEI的效果更好。
針對我國"H型高血壓"高發、卒中發病率高的現狀，霍勇教授團隊進行了針對"H型高血壓"患者的個性化新藥研發，成功研發了馬來酸依那普利葉酸片，是全球唯一獲准同時控制卒中的2個主要危險因素(高血壓、高Hcy)的創新藥物。
4.代謝組學和生物標記物研究：
除遺傳變異外，代謝和蛋白產物的變化可以準確地反映疾病的系列病理改變，作為疾病預測、診斷與預後評估的重要指標。代謝組學是分析化學、生物化學以及生物資訊學等交叉形成的一門新興組學技術。2004年，加拿大阿爾伯特大學的研究人員提出了人類代謝組計畫，並繪製了人類體液或組織中2 500個代謝物。截至2013年，人類代謝組資料庫(HMDB)已包含了4萬餘個可能存在的人體代謝物。
通過解密人類代謝物組，有望發現和確診部分病因未明的疾病。新生兒疾病代謝物篩查是代謝組學用於臨床診斷和個體化醫療的成功案例。自1961年，美國Guthrie醫生首次對新生兒血樣中的苯丙氨酸進行半定量分析，診斷出新生兒的苯丙酮酸尿症，目前已通過LC－MS/MS方法定量分析出血液中與特定酶或化學功能相關的一系列氨基酸、有機酸、脂醯肉堿等多種代謝物，實現多達45種新生兒疾病的篩查和診斷。
近年，代謝組學已被廣泛應用於多種疾病的研究中，發現了大量與疾病相關的生物標記物，包括氨基酸類、脂質類等代謝物。2015年《細胞》(Cell)發表研究，紅肉等來源營養物膽鹼和肉堿經過腸道微生物代謝產生的氧化三甲胺(TMAO)能促進血小板超敏性，增加心臟代謝性疾病和血栓形成的風險。
TMAO濃度已成為獨立于傳統心血管疾病危險因素(如利鈉肽尿肽和高敏C反應蛋白)的心衰和冠心病發生的危險預測因數。因此，通過對這些代謝物及其代謝途徑的深入研究，可以讓我們對心血管疾病的發病機制及臨床診療有新的認識。
四、展望
在科技快速發展和高度競爭的今天，精准醫學的發展不僅是科學技術發展的體現和醫療健康事業的需求，還是一個國家追求科技創新和社會新型經濟結構的前沿陣地。心血管疾病嚴重影響我國人民健康，導致沉重的經濟和社會負擔。
心血管疾病的精准醫學在精准防控技術和防控模式研究、診斷和預後分子標記物的發現以及臨床精准治療方面將繼往開來，以服務我國心血管疾病防治和健康需求為目標，與我國醫療衛生體制改革緊密結合，提高自主創新能力，推動我國醫療健康保障水準走向世界前列。
參考文獻【略】
總體安全有效率僅為50%，藥物不良反應已經成為人類第5大死亡原因。因此，根據個體攜帶的遺傳信息，"量身定做"個性化藥物，促進安全用藥並改進療效是發展趨勢。藥物基因組學研究的深入對於精准醫學的推進具有重要意義。
21世紀初，美國FDA要求製藥業提交藥物基因組學資訊。2009年，臨床藥物基因組學實施聯盟(CPIC)成立，公佈了多種藥物的用藥指南。迄今為止，已經有200多個藥品標籤中包含了通過美國FDA、歐洲藥品管理局(EMA)，藥品和醫療器械局，日本和加拿大衛生部批准的藥物基因組學的資訊。華法林是常用的口服抗凝藥，也是住院患者發生出凝血藥物不良事件的主要原因。
研究顯示CYP2C9和VKORC1遺傳變異與個體華法林的敏感性密切相關。2007年美國FDA要求將藥物基因組資料加入華法林的說明書，2010年進行修訂，建議使用華法林前先進行藥物基因檢測。
我國學者也對心血管藥物基因組和靶向藥物研發做出了重要貢獻。如霍勇教授團隊發現，國人高血壓患者中葉酸代謝的亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)－C677T基因與血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)類藥物的降壓療效及血漿同型半胱氨酸(Hcy)水準相關，TT基因型的患者Hcy水準高，使用ACEI的效果更好。
針對我國"H型高血壓"高發、卒中發病率高的現狀，霍勇教授團隊進行了針對"H型高血壓"患者的個性化新藥研發，成功研發了馬來酸依那普利葉酸片，是全球唯一獲准同時控制卒中的2個主要危險因素(高血壓、高Hcy)的創新藥物。
4.代謝組學和生物標記物研究：
除遺傳變異外，代謝和蛋白產物的變化可以準確地反映疾病的系列病理改變，作為疾病預測、診斷與預後評估的重要指標。代謝組學是分析化學、生物化學以及生物資訊學等交叉形成的一門新興組學技術。2004年，加拿大阿爾伯特大學的研究人員提出了人類代謝組計畫，並繪製了人類體液或組織中2 500個代謝物。截至2013年，人類代謝組資料庫(HMDB)已包含了4萬餘個可能存在的人體代謝物。
通過解密人類代謝物組，有望發現和確診部分病因未明的疾病。新生兒疾病代謝物篩查是代謝組學用於臨床診斷和個體化醫療的成功案例。自1961年，美國Guthrie醫生首次對新生兒血樣中的苯丙氨酸進行半定量分析，診斷出新生兒的苯丙酮酸尿症，目前已通過LC－MS/MS方法定量分析出血液中與特定酶或化學功能相關的一系列氨基酸、有機酸、脂醯肉堿等多種代謝物，實現多達45種新生兒疾病的篩查和診斷。
近年，代謝組學已被廣泛應用於多種疾病的研究中，發現了大量與疾病相關的生物標記物，包括氨基酸類、脂質類等代謝物。2015年《細胞》(Cell)發表研究，紅肉等來源營養物膽鹼和肉堿經過腸道微生物代謝產生的氧化三甲胺(TMAO)能促進血小板超敏性，增加心臟代謝性疾病和血栓形成的風險。
TMAO濃度已成為獨立于傳統心血管疾病危險因素(如利鈉肽尿肽和高敏C反應蛋白)的心衰和冠心病發生的危險預測因數。因此，通過對這些代謝物及其代謝途徑的深入研究，可以讓我們對心血管疾病的發病機制及臨床診療有新的認識。
四、展望
在科技快速發展和高度競爭的今天，精准醫學的發展不僅是科學技術發展的體現和醫療健康事業的需求，還是一個國家追求科技創新和社會新型經濟結構的前沿陣地。心血管疾病嚴重影響我國人民健康，導致沉重的經濟和社會負擔。
心血管疾病的精准醫學在精准防控技術和防控模式研究、診斷和預後分子標記物的發現以及臨床精准治療方面將繼往開來，以服務我國心血管疾病防治和健康需求為目標，與我國醫療衛生體制改革緊密結合，提高自主創新能力，推動我國醫療健康保障水準走向世界前列。
參考文獻【略】