編者語
鼻咽癌(NPC)是東南亞地區特有的癌症疾病。 在我國， NPC主要發生於我國南方五省， 即廣東、廣西、湖南、福建和江西， 占當地頭頸部惡性腫瘤的首位。
鼻咽癌簡介
發病情況
2012年全球癌症統計， 男性發病率為6.4人/十萬人， 女性發病率為2.4人/十萬人。
在中國， 2015年全國新增6萬例NPC患者， 男女死亡人數共計34000人。
中國香港NPC死亡率從2005年的6.3人/十萬人逐漸下降到2014年的6.3人/十萬人。
疾病特點
非角化型NPC是發病流行地區最常見的組織學亞型， 並且與Epstein-Barr病毒(EBV)息息相關。
在診斷時， 超過50％的患者已出現III期至IV期疾病， 其中大約15-30％的患者在同步化放療後發生疾病進展， 從而導致治療失敗。
調強放射治療(IMRT)後， III期疾病的局部復發並不常見， 5年局部控制率約為90％。 然而， IV期疾病的5年局部控制率約為74-80％， 再次放療(Salvage Radiotherapy)的療效並不均衡。
儘管NPC對一線藥物治療方案(例如順鉑-吉西他濱)的反應率較高， 但中位無進展生存期(PFS)僅為7個月。 對化療後繼續治療(即二線或三線藥物， 例如單用卡培他濱或吉西他濱)的反應持續時間通常較短，
NPC的分子免疫學治療思路和依據
鼻咽上皮早期轉化過程中的兩個關鍵事件
p16和RASSF1的失活， 細胞週期蛋白D1的過度表達和核因數κB(NF-κB)信號通路的啟動。
永生化鼻咽上皮細胞的II型EBV潛伏期感染的進展導致了EBV相關致癌蛋白(如潛伏膜蛋白LMP-1和LMP2A)的表達， 這又導致了EBV感染細胞的克隆擴增。 表達的EBV潛伏蛋白庫也直接導致了宿主免疫監視的逃避和腫瘤微環境的調節。 同時使得11q、13q、14q和16q等多個染色體的損失以及TSGs(例如E-cadherin)的表觀遺傳學沉默， 最終生成了NPC的侵襲性和轉移性表型。
鼻咽癌遺傳病變的影響
鼻咽癌遺傳病變主要集中影響著染色質修飾、ErbB-磷脂醯肌醇-3-激酶-蛋白激酶B信號(ErbB-PI3K-AKT)、自噬機制、細胞分化和NPC細胞週期進程。
超過30％的鼻咽腫瘤在主要組織相容性複合體(MHC)1類分子中表現出遺傳改變。 這可能與NPC治療中使用免疫藥物有關， 因為：
①突變負荷已顯示影響其他癌症中檢查點抑制劑的回應。
②抗原呈遞的缺陷可能會影響腫瘤疫苗和檢查點抑制劑的有效性。
這一點可能可以解釋為什麼是部分而不是全部相同癌症類型的患者都能對檢查點抑制劑作出回應。 此外， 超過40％NPC可能利用NF-κB途徑的幾種負調節因數遺傳基因組畸變作為治療靶點。
免疫治療
治療基礎和依據
非角質化EBV陽性的NPC會出現伴有緻密腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)的原型發炎腫瘤和檢查點抑制劑(例如程式性細胞死亡蛋白質配體1 (PD-L1))的高水準表達。
最新研究的資料顯示NPC的突變負荷與非NPC頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)的範圍相當。 這些特徵表明NPC可能對檢查點抑制劑敏感。
NPC的另一個基本特徵是獲得對宿主免疫系統監視適應性的抵抗能力。 EBV採用的免疫逃避關鍵策略之一就是II型潛伏期EB蛋白的表達， 最低限度地降低免疫原性， 從而降低可抑制NPC細胞中CD8 T細胞活性的病毒肽或分泌病毒因數的MHC呈遞。
治療策略
幾十年來， 針對EBV的免疫治療包括具有樹突細胞或肽的疫苗、自體細胞毒性T細胞(CTL)療法和誘導EBV溶解性感染的免疫治療策略， 其中大部分已在小規模的NPC患者中進行了評估。
最近， 使用免疫檢查點抑制劑(例如PD-1抗體)的研究已經顯示出有希望的臨床療效和良好的耐受性。 新的證據支援PD-1/PD-L1信號在NPC抵抗宿主免疫中的重要作用。
血管生成抑制劑
治療基礎和依據
超過80％的NPC腫瘤可以發現腫瘤缺氧現象，可通過誘導幾種缺氧誘導因數如缺氧誘導因數(HIF-1a)、碳酸酐酶IX (CA IX)、血管內皮生長因數(VEGF)和骨橋蛋白。
這些HIF中的一些如VEGF，VEGFR和血管生成素-2是直接促進血管生成的，並且在40-60％的NPC腫瘤中可以發現VEGF和VEGFR的過度表達。
在NPC研究中一致報導了VEGF及其與HIF-1a共表達的不良預後意義，血漿骨橋蛋白水準升高與RT反應不良有關。
治療策略
儘管NPC在靶向缺氧方面具有充足的理由，但還沒有直接靶向的研究藥物在NPC患者的臨床試驗中被正式評估和/或報告。相反，臨床研究人員已經集中力量針對多靶向酪氨酸激酶抑制劑(TKI) VEGFR(舒尼替尼，帕唑帕尼，阿西替尼和索拉非尼)和抗VEGF抗體(貝伐單抗和內皮抑素)，見表2。
臨床問題
血管生成抑制劑的早期臨床試驗對於復發性NPC患者的單獨或與化療聯合使用已經顯示出了希望。但是，還有一些障礙要克服。迄今為止，在NPC臨床試驗中尚未確定血管生成抑制劑回應的可預測生物標誌物。
將VEGFR TKI與常規治療相結合的另一個挑戰是這些藥物與粘膜皮膚，胃腸道和骨髓毒性相重疊，這可能會損害患者的耐受性，因此應予以避免。鑒於在VEGFR TKI II期研究中報導的有時嚴重致命的腫瘤相關出血的問題，預先存在的腫瘤出血或直接腫瘤浸潤到諸如頸內動脈等重要血管結構的患者應從涉及VEGFR-TKI的研究中排除。
信號抑制劑
治療策略
用於治療NPC的信號抑制新藥及相關資訊參見表3。
治療上存在的問題
表皮生長因數受體(EGFR)、PI3K-AKT、RAS-RAF和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路的啟動突變在NPC中是不常見的。
文獻報導，在NPC中發現0-10％的PI3KCA突變，而在NPC中發現0-5％AKT-2和NRAS突變。
由於目前只有少數NPC臨床前模型可以在某些路徑中發生改變，因此這些改變是否可能預測對激酶抑制劑的反應尚不清楚。如已經報導了NPC細胞系，如CNE2，HONE1和SUNE-1模型在C666-1細胞系中具有PIK3CA突變(H1047R)和PIK3CA擴增。然而，對PI3K和mTOR(BEZ235，Novartis)的雙重抑制劑的研究報導了關於NPC體外這些改變的預測效用的不一致結果。
代謝途徑啟動如AKT或MAPK途徑的啟動可能會繞過PI3K-AKT-mTOR信號傳導抑制劑的抑制作用。這些觀察結果可能對NPC中這些激酶抑制劑的開發構成重大挑戰。
小結
1. EBV相關的NPC是具有獨特生物學的疾病，其分子特徵為評估新藥提供了許多潛在的治療途徑和機會。免疫檢查點抑制劑和過繼EBV特異性T細胞治療形式的免疫治療是目前正在多中心隨機試驗中研究的最有希望的領域。
2. 對於局部晚期NPC的臨床試驗主要終點的選擇，PFS和無轉移生存是OS評估化療療效的重要終點，與OS相比，PFS可以在更早的時間點得到確定。雖然PFS和OS之間的這種相關性尚未報導，但是大型隨機研究表明，更優越的延長生存方案也是與較高的反應率相關。
3. 據報導，鉑—吉西他濱的TTP約為1年(10.6個月，95％CI為8.5-12.6個月，單臂研究)。這些歷史資料為今後隨機研究終點的確定提供了重要的基準。鑒於在以前治療的患者中使用補救化療後所報告的相對較高的反應率，任何研究藥物至少應能夠在早期階段試驗中表現出“穩健”的使腫瘤縮小和/或延長1年PFS(“穩健”是指至少與常規細胞毒性化學療法優於或相當)，便被認為是III期臨床開發足夠的臨床活性。
4. 患者選擇也很重要，因為一些預後因素可能會影響治療結果。例如，只有局部復發或僅肺轉移的患者往往比其他患者的生存時間更長。此外，鑒於存在嚴重出血的潛在風險，應該從對血管生成抑制劑的研究中排除頸部頸動脈血管腫瘤侵襲的亞組。涉及免疫檢查點抑制劑的臨床試驗發現，1％至2％的患者可能會出現假性進展，理論上可能會加重患有頭頸部重要結構的疾病的阻塞性症狀的患者。
5. 早期應對化療或研究藥物的生物標誌物可能有助於檢測NPC早期試驗中早期的活動信號。
6. 到目前為止，II期臨床研究的數量越來越多，反映出對於NPC藥物研發的積極性越來越高，不久的將來可能出現更多新穎的研究設計。
參考文獻
1. Brigette B.Y. Ma，Edwin P Hui & Anthony T.C. Chan (2017) Investigational drugs for nasopharyngeal carcinoma，Expert Opinion on Investigational Drugs，26:6，677-685，DOI: 10.1080/13543784.2017.1324568
2. 14. Fang W，Zhang J，Hong S，et al. EBV-driven LMP1 and IFN-gamma up-regulate PD-L1 innasopharyngeal carcinoma: implications for oncotargeted therapy. Oncotarget.2014；5(23):12189–12202
3. 陳洪，陳婉清，闕慧卿，李 唯，馬振菁，林綏. 鼻咽癌的治療藥物研究進展. 現代藥物與臨床. 2017,31(4): 747-751
新的證據支援PD-1/PD-L1信號在NPC抵抗宿主免疫中的重要作用。
血管生成抑制劑
治療基礎和依據
超過80％的NPC腫瘤可以發現腫瘤缺氧現象，可通過誘導幾種缺氧誘導因數如缺氧誘導因數(HIF-1a)、碳酸酐酶IX (CA IX)、血管內皮生長因數(VEGF)和骨橋蛋白。
這些HIF中的一些如VEGF，VEGFR和血管生成素-2是直接促進血管生成的，並且在40-60％的NPC腫瘤中可以發現VEGF和VEGFR的過度表達。
在NPC研究中一致報導了VEGF及其與HIF-1a共表達的不良預後意義，血漿骨橋蛋白水準升高與RT反應不良有關。
治療策略
儘管NPC在靶向缺氧方面具有充足的理由，但還沒有直接靶向的研究藥物在NPC患者的臨床試驗中被正式評估和/或報告。相反，臨床研究人員已經集中力量針對多靶向酪氨酸激酶抑制劑(TKI) VEGFR(舒尼替尼，帕唑帕尼，阿西替尼和索拉非尼)和抗VEGF抗體(貝伐單抗和內皮抑素)，見表2。
臨床問題
血管生成抑制劑的早期臨床試驗對於復發性NPC患者的單獨或與化療聯合使用已經顯示出了希望。但是，還有一些障礙要克服。迄今為止，在NPC臨床試驗中尚未確定血管生成抑制劑回應的可預測生物標誌物。
將VEGFR TKI與常規治療相結合的另一個挑戰是這些藥物與粘膜皮膚，胃腸道和骨髓毒性相重疊，這可能會損害患者的耐受性，因此應予以避免。鑒於在VEGFR TKI II期研究中報導的有時嚴重致命的腫瘤相關出血的問題，預先存在的腫瘤出血或直接腫瘤浸潤到諸如頸內動脈等重要血管結構的患者應從涉及VEGFR-TKI的研究中排除。
信號抑制劑
治療策略
用於治療NPC的信號抑制新藥及相關資訊參見表3。
治療上存在的問題
表皮生長因數受體(EGFR)、PI3K-AKT、RAS-RAF和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路的啟動突變在NPC中是不常見的。
文獻報導，在NPC中發現0-10％的PI3KCA突變，而在NPC中發現0-5％AKT-2和NRAS突變。
由於目前只有少數NPC臨床前模型可以在某些路徑中發生改變，因此這些改變是否可能預測對激酶抑制劑的反應尚不清楚。如已經報導了NPC細胞系，如CNE2，HONE1和SUNE-1模型在C666-1細胞系中具有PIK3CA突變(H1047R)和PIK3CA擴增。然而，對PI3K和mTOR(BEZ235，Novartis)的雙重抑制劑的研究報導了關於NPC體外這些改變的預測效用的不一致結果。
代謝途徑啟動如AKT或MAPK途徑的啟動可能會繞過PI3K-AKT-mTOR信號傳導抑制劑的抑制作用。這些觀察結果可能對NPC中這些激酶抑制劑的開發構成重大挑戰。
小結
1. EBV相關的NPC是具有獨特生物學的疾病，其分子特徵為評估新藥提供了許多潛在的治療途徑和機會。免疫檢查點抑制劑和過繼EBV特異性T細胞治療形式的免疫治療是目前正在多中心隨機試驗中研究的最有希望的領域。
2. 對於局部晚期NPC的臨床試驗主要終點的選擇，PFS和無轉移生存是OS評估化療療效的重要終點，與OS相比，PFS可以在更早的時間點得到確定。雖然PFS和OS之間的這種相關性尚未報導，但是大型隨機研究表明，更優越的延長生存方案也是與較高的反應率相關。
3. 據報導，鉑—吉西他濱的TTP約為1年(10.6個月，95％CI為8.5-12.6個月，單臂研究)。這些歷史資料為今後隨機研究終點的確定提供了重要的基準。鑒於在以前治療的患者中使用補救化療後所報告的相對較高的反應率，任何研究藥物至少應能夠在早期階段試驗中表現出“穩健”的使腫瘤縮小和/或延長1年PFS(“穩健”是指至少與常規細胞毒性化學療法優於或相當)，便被認為是III期臨床開發足夠的臨床活性。
4. 患者選擇也很重要，因為一些預後因素可能會影響治療結果。例如，只有局部復發或僅肺轉移的患者往往比其他患者的生存時間更長。此外，鑒於存在嚴重出血的潛在風險，應該從對血管生成抑制劑的研究中排除頸部頸動脈血管腫瘤侵襲的亞組。涉及免疫檢查點抑制劑的臨床試驗發現，1％至2％的患者可能會出現假性進展，理論上可能會加重患有頭頸部重要結構的疾病的阻塞性症狀的患者。
5. 早期應對化療或研究藥物的生物標誌物可能有助於檢測NPC早期試驗中早期的活動信號。
6. 到目前為止，II期臨床研究的數量越來越多，反映出對於NPC藥物研發的積極性越來越高，不久的將來可能出現更多新穎的研究設計。
參考文獻
1. Brigette B.Y. Ma，Edwin P Hui & Anthony T.C. Chan (2017) Investigational drugs for nasopharyngeal carcinoma，Expert Opinion on Investigational Drugs，26:6，677-685，DOI: 10.1080/13543784.2017.1324568
2. 14. Fang W，Zhang J，Hong S，et al. EBV-driven LMP1 and IFN-gamma up-regulate PD-L1 innasopharyngeal carcinoma: implications for oncotargeted therapy. Oncotarget.2014；5(23):12189–12202
3. 陳洪，陳婉清，闕慧卿，李 唯，馬振菁，林綏. 鼻咽癌的治療藥物研究進展. 現代藥物與臨床. 2017,31(4): 747-751