慢性腎臟病高血壓診治：指南和爭議

作者：上海交大醫學院瑞金醫院 蔣瀟， 陳楠

摘要：高血壓是慢性腎臟病常見的併發症之一， 其發生率高， 而控制率相對較低。 對慢性腎臟病患者高血壓進行規範治療， 既有利於延緩腎臟疾病進展， 也可同時降低心血管事件風險。 近年來相繼頒佈的各國高血壓指南對慢性腎臟病患者高血壓的診斷、監測、藥物治療都給出了詳細建議， 但卻難以達成一致。 該文對最新指南及目前存在的爭議作一解讀。

關鍵字：慢性腎臟病；高血壓；指南；心血管疾病

慢性腎臟病( chronic kidney disease， CKD) 和高血壓是十分常見的慢性疾病， 嚴重威脅人類健康，

兩者關係密切。 根據上海瑞金醫院腎臟科所開展的上海社區流行病學調查顯示， 高血壓為CKD 的重要危險因素， CKD 患者中高血壓發生率為49. 8%， 治療率僅為49. 4%［1］。 全國範圍調查顯示， 我國CKD患病率為10. 8%［2］， CKD 非透析患者高血壓患病率67. 3%， 知曉率85. 8%， 治療率81. 0%， 達成率僅為33. 1% ( ＜ 140 /90 mmHg， 1 mmHg = 0. 133 kPa) 和14. 1%( ＜ 130 /80 mmHg) ［3］， 而美國以上資料分別為85. 7%， 98. 9%， 98. 3%， 67. 1% 和46. 1%［4］。 對CKD 患者而言， 治療高血壓意義並不限於降低血壓本身， 一些降壓藥物的使用亦可同時降低蛋白尿， 延緩腎臟疾病進展， 減少心血管事件發生率。 本文現結合最新指南， 就CKD 患者高血壓的診斷和藥物治療最新進展和爭議做一解讀。

1　診室血壓和診室外血壓測量在高血壓診斷和監測中的應用

2010 年中國高血壓防治指南將高血壓定義為：在未使用降壓藥物的情況下，

非同日3 次測量血壓， 收縮壓( SBP) ≥140 mmHg 和( 或) 舒張壓( DBP) ≥90 mmHg， 患者既往有高血壓史， 目前正在使用降壓藥物， 血壓雖然低於140 /90 mmHg， 也診斷為高血壓［5］。

一直以來， 高血壓的診斷和血壓控制水準的評估都以診室血壓為“金標準”， 在臨床工作中， 診室測量四肢血壓、立臥位血壓更是有助於篩查有可能的外周血管疾病及體位性低血壓。 近年來， 診室外血壓( Out-of-Office Blood Pressure) 測量越來越受到學者和臨床醫生的重視。 診室外血壓包括動態血壓( ambulatory blood pressure monitoring， ABPM) 和家庭自測血壓( home blood pressure monitoring， HBPM) 。

相比單次的診室血壓， 動態血壓測量可以為臨床醫生提供更詳細的資料， 包括平均血壓、血壓晝夜節律、血壓變異度( blood pressure variability， BPV) 、動態動脈僵硬度( ambulatory arterial stiffness index， AASI)等指標， 利於監測CKD 患者夜間高血壓及藥物性低血壓等情況。

家庭自測血壓則可以幫助臨床醫生瞭解患者在日常生活中的血壓控制水準， 並有助於鑒別白大衣高血壓及隱匿性高血壓。 有研究顯示， 相比診室血壓， ABPM 和HBPM 與左心室肥厚、頸動脈中膜厚度( IMT) 增加等靶器官損害更具相關性［6］。 CKD 患者常出現血壓節律及變異度異常， 甚至難治性高血壓， 診室外血壓測量比診室血壓更有利於預測其心血管事件、ESＲD 及死亡風險， 尤其是在ESＲD 患者中［7］。 故現今多個指南都對ABPM 和HBPM 在高血壓診斷和評估中的作用進行了肯定。 在臨床實踐中， 我們應該重視對患者診室血壓、動態血壓及家庭自測血壓的“三位一體”監測， 全面評估患者血壓控制情況。

2　CKD 高血壓藥物治療指南變遷和爭議

2. 1　啟動高血壓藥物治療的時機　在臨床診治中，

為個體化評估高血壓患者心血管事件風險， 需根據患者合併症及靶器官損害情況對其進行危險因素分層。 根據2013 年歐洲心臟病學會( ESC) 高血壓指南， 血壓正常高值［( 130 ～ 139) /( 85 ～ 89) mmHg) ］時CKD 4 期患者即為極高危［8］。 那麼應該何時開始對CKD 患者進行降壓治療呢? 糖尿病患者最佳降壓治療研究( ABCD 研究) 顯示， 對正常血壓( ＜140 /90 mmHg) 的糖尿病患者進行強化降壓治療， 與對照組相比， 蛋白尿的出現和進展明顯減少［9］。 故2007 年ESC 指南推薦， CKD 患者在血壓正常高值的時候即應開始降壓藥物治療［10］。 但由於缺乏更多的證據支持， 最新的2013 年ESC 指南對這一說法進行了修正， 推薦CKD 患者的正常高值血壓可僅進行生活方式干預， 而一旦高血壓診斷確立， 應在生活方式調節的同時開始藥物治療［8］， 不主張強化降壓。 與歐洲指南不同的是， 2013 年底發佈的美國成年人高血壓管理指南第八版( JNC8 指南) 則直接撇開了危險因素的評估: ＜ 60 歲的高血壓患者無論其是否合併糖尿病、腎臟疾病， 血壓≥140 /90 mmHg即可啟動降壓治療; 而對於≥60 歲的高血壓患者， 啟動降壓治療的血壓則為≥150 /90 mmHg［11］———因部分學者認為高血壓治療對患者的獲益來自“降壓”本身， 對高血脂、心室肥厚等合併症應與降壓分開管理， 降壓指南只談降壓， 化繁為簡利於臨床應用；但CKD 患者合併心血管風險大， 不進行危險因素評估即進行治療似乎有些草率；相比而言， 歐洲高血壓指南將更多的空間留給了臨床醫生， 也更利於對患者心血管風險進行全面管理以進行個體化治療。

2. 2　治療藥物變遷與β 受體阻滯劑地位的爭議　2013 年ESC 指南推薦血管緊張素轉化酶抑制劑( ACEI) 、血管緊張素受體阻滯劑( AＲB) 、鈣離子通道阻滯劑( CCB) 、利尿劑及β 受體阻滯劑5 類藥物都可以作為降壓起始藥物。而CKD 患者，尤其是合併蛋白尿的患者，各指南觀點較為一致: 若無明顯禁忌，應優先選擇ACEI 或AＲB 類藥物。由於LIFE 研究( 高血壓患者生存研究) 顯示，β 受體阻滯劑比AＲB 引起更多卒中風險［12］， JNC8 指南不再推薦β受體阻滯劑作為降壓起始治療的一線用藥［11］。這一推薦意見也引起廣泛討論: LIFE 研究使用的是阿替洛爾，因一項研究否定所有的β 受體阻滯劑是否以偏概全? 對高血壓患者既不進行心血管危險因素評估又將β 受體阻滯劑排除在一線選擇之外又是否合適? 在與其他藥物聯合使用方面，因LIFE 和ASCOT-BPLA 研究( 盎格魯－ 斯堪的納維亞心臟終點研究降壓分支) 顯示，β 受體阻滯劑聯合利尿劑相比於AＲB 或ACEI 聯合CCB 未能更好地降低心血管事件發生率［12 － 13］，故2007 年ESC 指南並不推薦兩者合用。但其後眾多臨床試驗證明，β 受體阻滯劑聯合利尿劑相比於安慰劑，可明顯降低中風及心2014 年6 月第34 卷第6 期中國實用內科雜誌573血管事件風險，且相較於其他藥物組合，其降壓作用與心血管保護能力並無上下， 2013 年ESC 指南也承認β 受體阻滯劑聯合利尿劑“是有利的組合”，但由於存在增加糖尿病發病風險，在使用時應存在一定限制。CKD 伴高血壓患者合併心功能不全、心室肥厚者多，在臨床工作中，β 受體阻滯劑仍是改善患者預後的重要藥物。

2. 3　聯合用藥變遷　近年來大量臨床試驗支持了聯合用藥在CKD 患者血壓控制及延緩病情進展中的作用。對於高危以及基線血壓極高的患者，起始方案即可選擇聯合用藥，以儘快控制血壓水準，防治併發症。縱觀2007 年ESC 指南、2013 年ESC 指南及2013 年JNC8 指南［8， 10 － 11］，CKD 患者降壓聯合用藥的配伍推薦存在以下變化: ( 1) 聯合用藥選擇更寬鬆: 2007 年ESC 指南指出，CKD 患者血壓若需聯合用藥，腎素－ 血管緊張素－ 醛固酮系統( ＲAAS)阻滯劑聯合CCB 是其優先推薦的藥物組合。收縮期高血壓患者聯合治療避免心血管事件研究( ACCOMPLISH研究) 也顯示，貝那普利聯合氨氯地平組較貝那普利聯合氫氯噻嗪組能更好地降低肌酐倍增及ESＲD 風險［14］。但隨著近年來比較各種聯合用藥的臨床試驗開展，到底哪一種組合更好的答案卻愈加模糊。2013 年ESC 及JNC8 指南推薦CKD 患者可將ＲAAS 阻滯劑與任何其他種類的降壓藥物聯合使用。( 2) 不推薦兩種ＲAAS 阻滯劑聯合使用：替米沙坦單藥與雷米普利聯合應用的全球終點試驗( ONTAＲGET 研究) 顯示，聯合運用兩種ＲAAS 阻滯劑( 雷米普利+ 替米沙坦) 可使低血壓、高鉀血症以及腎臟不良事件風險增高［15］，故2013 年ESC 指南及JNC8 指南都不推薦兩種ＲAAS 阻滯劑合用。但兩種ＲAAS 抑制劑是否可以在嚴密監測腎功能及電解質的基礎上應用於年輕、腎功能正常、未合併心血管疾病以及能夠嚴格控制鉀攝入量的，以蛋白尿為主要表現的腎小球腎炎患者，仍需要更多的研究去驗證。

2. 4　降壓靶目標值CKD　患者血壓控制的靶目標值一直存在爭議。2004 腎臟病預後品質倡議( K/DOQI) ［16］、2007 年ESC 指南［10］以及2010 年中國高血壓防治指南［5］推薦CKD 患者降壓治療時，目標血壓應＜ 130 /80 mmHg。然而有關CKD 降壓靶目標值的爭論一直持續，多年來各種臨床試驗及薈萃分析得出的結論也不一致。腎臟病飲食調節研究MDＲD 研究6 年的隨訪資料顯示，血壓最低靶目標值組( 平均動脈壓92 mmHg) 腎衰風險下降［17］; 而美國非裔慢性腎病和高血壓研究( AASK 研究) 在8. 8 ～ 12. 2 年的隨訪中，僅24 h 尿白蛋白( mg) 肌酐( mg) 比＞ 0. 22 亞組控制血壓＜ 130 /80 mmHg 時能夠降低肌酐翻倍、ESＲD 和死亡的風險［18］。非糖尿病CKD 患者血壓控制的腎臟保護作用研究( ＲEIN-2 研究) 則報導，即使24 h 尿蛋白定量＞ 1 g 的患者，嚴格控制血壓也未能使其受益［19］。因此目前尚無證據表明CKD 蛋白尿陰性的患者，血壓降至＜130 /80 mmHg 會獲益。2012 年國際腎臟病組織改善全球腎臟病預後( Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO) 指南將CKD 患者有無蛋白尿的血壓控制目標推薦為＜ 130 /80 及140 /90 mmHg［20］，而2013 年ESC 指南則推薦所有CKD 患者降壓目標值為＜ 140 /90 mmHg，合併大量蛋白尿時可將收縮壓降為＜ 130 mmHg，老年人血壓控制目標為( 140 ～ 150) /90 mmHg［8］。JNC8 指南與之大同小異，推薦＜ 60 歲高血壓患者的目標值為＜ 140 /90 mmHg，≥60 歲高血壓患者的目標值為＜ 150 /90 mmHg［11］。從以上指南變遷可以看出，高血壓診斷確立後的藥物治療啟動越來越積極，單藥及聯合用藥的選擇、降壓目標卻都越來越寬鬆。值得一提的是，以上血壓達標情況大多使用診室隨訪的血壓來衡量，各種指南似乎並未表明，血壓“達標”是否需要將患者24 h 的血壓都控制在靶目標值以內，而目前也並沒有相關研究驗證CKD 患者降壓治療中其ABPM 和HBPM 應該達到怎樣的靶目標值。這些問題都有待往後的研究工作中進一步探索。

綜上，CKD 合併高血壓的治療強調合理用藥、聯合用藥，並利用診室血壓、動態血壓及家庭自測血壓全面監測和評估，在將血壓控制在理想範圍內的同時，延緩腎臟疾病進展，預防心腦血管併發症的發生。在高血壓的治療中，應重視“降壓”本身給患者帶來的獲益，在臨床實踐中強調“達標”的重要性，而不是過多糾結於“如何達標”，這要求我們根據患者實際情況出發，個體化治療，參考指南但非盲目照搬指南。

參考文獻（略）

2. 2　治療藥物變遷與β 受體阻滯劑地位的爭議　2013 年ESC 指南推薦血管緊張素轉化酶抑制劑( ACEI) 、血管緊張素受體阻滯劑( AＲB) 、鈣離子通道阻滯劑( CCB) 、利尿劑及β 受體阻滯劑5 類藥物都可以作為降壓起始藥物。而CKD 患者，尤其是合併蛋白尿的患者，各指南觀點較為一致: 若無明顯禁忌，應優先選擇ACEI 或AＲB 類藥物。由於LIFE 研究( 高血壓患者生存研究) 顯示，β 受體阻滯劑比AＲB 引起更多卒中風險［12］， JNC8 指南不再推薦β受體阻滯劑作為降壓起始治療的一線用藥［11］。這一推薦意見也引起廣泛討論: LIFE 研究使用的是阿替洛爾，因一項研究否定所有的β 受體阻滯劑是否以偏概全? 對高血壓患者既不進行心血管危險因素評估又將β 受體阻滯劑排除在一線選擇之外又是否合適? 在與其他藥物聯合使用方面，因LIFE 和ASCOT-BPLA 研究( 盎格魯－ 斯堪的納維亞心臟終點研究降壓分支) 顯示，β 受體阻滯劑聯合利尿劑相比於AＲB 或ACEI 聯合CCB 未能更好地降低心血管事件發生率［12 － 13］，故2007 年ESC 指南並不推薦兩者合用。但其後眾多臨床試驗證明，β 受體阻滯劑聯合利尿劑相比於安慰劑，可明顯降低中風及心2014 年6 月第34 卷第6 期中國實用內科雜誌573血管事件風險，且相較於其他藥物組合，其降壓作用與心血管保護能力並無上下， 2013 年ESC 指南也承認β 受體阻滯劑聯合利尿劑“是有利的組合”，但由於存在增加糖尿病發病風險，在使用時應存在一定限制。CKD 伴高血壓患者合併心功能不全、心室肥厚者多，在臨床工作中，β 受體阻滯劑仍是改善患者預後的重要藥物。

2. 3　聯合用藥變遷　近年來大量臨床試驗支持了聯合用藥在CKD 患者血壓控制及延緩病情進展中的作用。對於高危以及基線血壓極高的患者，起始方案即可選擇聯合用藥，以儘快控制血壓水準，防治併發症。縱觀2007 年ESC 指南、2013 年ESC 指南及2013 年JNC8 指南［8， 10 － 11］，CKD 患者降壓聯合用藥的配伍推薦存在以下變化: ( 1) 聯合用藥選擇更寬鬆: 2007 年ESC 指南指出，CKD 患者血壓若需聯合用藥，腎素－ 血管緊張素－ 醛固酮系統( ＲAAS)阻滯劑聯合CCB 是其優先推薦的藥物組合。收縮期高血壓患者聯合治療避免心血管事件研究( ACCOMPLISH研究) 也顯示，貝那普利聯合氨氯地平組較貝那普利聯合氫氯噻嗪組能更好地降低肌酐倍增及ESＲD 風險［14］。但隨著近年來比較各種聯合用藥的臨床試驗開展，到底哪一種組合更好的答案卻愈加模糊。2013 年ESC 及JNC8 指南推薦CKD 患者可將ＲAAS 阻滯劑與任何其他種類的降壓藥物聯合使用。( 2) 不推薦兩種ＲAAS 阻滯劑聯合使用：替米沙坦單藥與雷米普利聯合應用的全球終點試驗( ONTAＲGET 研究) 顯示，聯合運用兩種ＲAAS 阻滯劑( 雷米普利+ 替米沙坦) 可使低血壓、高鉀血症以及腎臟不良事件風險增高［15］，故2013 年ESC 指南及JNC8 指南都不推薦兩種ＲAAS 阻滯劑合用。但兩種ＲAAS 抑制劑是否可以在嚴密監測腎功能及電解質的基礎上應用於年輕、腎功能正常、未合併心血管疾病以及能夠嚴格控制鉀攝入量的，以蛋白尿為主要表現的腎小球腎炎患者，仍需要更多的研究去驗證。

2. 4　降壓靶目標值CKD　患者血壓控制的靶目標值一直存在爭議。2004 腎臟病預後品質倡議( K/DOQI) ［16］、2007 年ESC 指南［10］以及2010 年中國高血壓防治指南［5］推薦CKD 患者降壓治療時，目標血壓應＜ 130 /80 mmHg。然而有關CKD 降壓靶目標值的爭論一直持續，多年來各種臨床試驗及薈萃分析得出的結論也不一致。腎臟病飲食調節研究MDＲD 研究6 年的隨訪資料顯示，血壓最低靶目標值組( 平均動脈壓92 mmHg) 腎衰風險下降［17］; 而美國非裔慢性腎病和高血壓研究( AASK 研究) 在8. 8 ～ 12. 2 年的隨訪中，僅24 h 尿白蛋白( mg) 肌酐( mg) 比＞ 0. 22 亞組控制血壓＜ 130 /80 mmHg 時能夠降低肌酐翻倍、ESＲD 和死亡的風險［18］。非糖尿病CKD 患者血壓控制的腎臟保護作用研究( ＲEIN-2 研究) 則報導，即使24 h 尿蛋白定量＞ 1 g 的患者，嚴格控制血壓也未能使其受益［19］。因此目前尚無證據表明CKD 蛋白尿陰性的患者，血壓降至＜130 /80 mmHg 會獲益。2012 年國際腎臟病組織改善全球腎臟病預後( Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO) 指南將CKD 患者有無蛋白尿的血壓控制目標推薦為＜ 130 /80 及140 /90 mmHg［20］，而2013 年ESC 指南則推薦所有CKD 患者降壓目標值為＜ 140 /90 mmHg，合併大量蛋白尿時可將收縮壓降為＜ 130 mmHg，老年人血壓控制目標為( 140 ～ 150) /90 mmHg［8］。JNC8 指南與之大同小異，推薦＜ 60 歲高血壓患者的目標值為＜ 140 /90 mmHg，≥60 歲高血壓患者的目標值為＜ 150 /90 mmHg［11］。從以上指南變遷可以看出，高血壓診斷確立後的藥物治療啟動越來越積極，單藥及聯合用藥的選擇、降壓目標卻都越來越寬鬆。值得一提的是，以上血壓達標情況大多使用診室隨訪的血壓來衡量，各種指南似乎並未表明，血壓“達標”是否需要將患者24 h 的血壓都控制在靶目標值以內，而目前也並沒有相關研究驗證CKD 患者降壓治療中其ABPM 和HBPM 應該達到怎樣的靶目標值。這些問題都有待往後的研究工作中進一步探索。

綜上，CKD 合併高血壓的治療強調合理用藥、聯合用藥，並利用診室血壓、動態血壓及家庭自測血壓全面監測和評估，在將血壓控制在理想範圍內的同時，延緩腎臟疾病進展，預防心腦血管併發症的發生。在高血壓的治療中，應重視“降壓”本身給患者帶來的獲益，在臨床實踐中強調“達標”的重要性，而不是過多糾結於“如何達標”，這要求我們根據患者實際情況出發，個體化治療，參考指南但非盲目照搬指南。

參考文獻（略）