對冠狀動脈無保護左主幹病變治療策略選擇的思考
作者：韓雅玲
無保護左主幹病變(unprotected left main disease， UPLM)是一類高危冠狀動脈病變， 其主要血運重建治療方法有經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention， PCI)和冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass grafting， CABG)。 因UPLM在心肌供血解剖學上的重要性， 臨床決策時選擇何種血運重建策略一直存在爭議。
一、既往PCI和CABG治療UPLM的循證醫學證據
早期的循證醫學證據發現， 藥物治療下UPLM患者的中位數生存時間僅6.6年。 1995年發表的CASS註冊登記研究比較了1974至1979年美國15個中心1 484例UPLM患者CABG和藥物治療之間長期療效的差異， 發現CABG較藥物治療明顯提高患者生存率，
最初， 介入治療(球囊導管擴張術)僅用於治療無法接受CABG的少數UPLM患者， 但其急性期併發症和早期死亡率非常高。 隨著冠狀動脈支架的出現及其設計、工藝和材料學的改進， PCI輔助技術的不斷發展， 以及圍手術期藥物治療的逐漸規範， PCI逐漸成為UPLM的臨床治療方法之一， 並取得了較好的效果。 特別是近10餘年隨著藥物洗脫支架(drug-eluting stent， DES)的使用日益廣泛， 支架內再狹窄的發生率進一步降低， 使得PCI這種微創技術成為部分UPLM患者合理的替代治療方案。
應用第一代DES(紫杉醇洗脫支架， TAXUS)的SYNTAX研究對推進PCI治療UPLM具有里程碑意義， 其左主幹亞組共納入705例患者，
其中， CABG組1年卒中發生率更高(PCI組和CABG組分別為0.3%和2.7%， P＝0.009)， 而PCI組1年再次血運重建發生率更高(PCI組和CABG組分別為11.8%和6.5%， P＝0.020)， 全因死亡和心肌梗死(myocardial infarction， MI)發生率兩者間差異無統計學意義。 因而得出TAXUS支架治療中危左主幹病變具有與CABG相似的療效和安全性的結論。
韓國的MAIN-COMPARE(2000年1月至2006年6月， n＝2 240， 隨訪5年)和義大利的DELTA(2002年4月至2006年4月， n＝2 775， 隨訪3.5年)大規模註冊研究均發現， 對於治療UPLM患者， 裸金屬支架和第一代DES與CABG相比死亡以及複合終點(包括死亡、MI和卒中)的發生率差異均無統計學意義， 然而， 靶血管再次血運重建發生率PCI組高於CABG組。
2016年JACC發表的IRIS-MAIN註冊研究在1995年1月至2013年12月連續納入包括中國、日本和韓國等8個亞洲國家50個中心的UPLM患者5 833例，
結果發現， 接受PCI的患者比率高於CABG， 接受藥物治療的患者比率保持穩定。 藥物治療和PCI兩種方案的臨床療效[包括死亡、複合終點(死亡、MI和卒中)、再次血運重建和MACCE發生率]隨著時間的推移逐漸改善， 而CABG的臨床療效在3個時間段間比較差異無統計學意義。
在死亡以及複合終點發生率上， PCI組和CABG組在3個時間段均顯著優於藥物治療組， PCI組和CABG組間差異無統計學意義。 在再次血運重建和MACCE發生率上， CABG組顯著優於PCI組，
基於LEMANS(35%的患者應用第一代DES， 65%的患者應用裸金屬支架)、SYNTAX(應用第一代紫杉醇洗脫支架)、PRECOMBAT(應用第一代雷帕黴素洗脫支架)等隨機對照研究的薈萃分析顯示， 對於左主幹病變的治療， PCI與CABG的術後1年死亡(3.0%比4.1%， OR＝0.74， 95%CI0.43～1.28， P＝0.29)、MI(2.8%比2.9%， OR＝0.98， 95%CI0.54～1.78， P＝0.95)和MACCE(14.5%比11.8%， OR＝1.28， 95%CI0.95～1.72， P＝0.11)發生率相當， PCI組卒中發生風險更低(0.1%比1.7%， OR＝0.15， 95%CI0.03～0.67， P＝0.01)， 但再血運重建風險更高(11.4%比5.4%， OR＝2.25， 95%CI1.54～3.28， P<0.01)。 SYNTAX研究和PRECOMBAT研究術後5年的匯總分析顯示， 兩種治療策略的安全性終點(死亡、MI和卒中)相似(PCI組和CABG組分別為14.3%和16.8%， HR＝0.90， 95%CI0.67～1.19， P＝0.45)， PCI組再次血運重建風險較CABG組增加85%， 而全因死亡和心原性死亡風險較CABG組分別降低60%和67%。
另外， 最新公佈的LEMANS研究10年隨訪結果顯示，
上述隨機研究存在一些局限性：部分研究樣本量較小， 其中LEMANS研究共納入105例UPLM患者， 樣本量最大的SYNTAX研究中UPLM只是一個亞組；部分研究隨訪期僅有1年；部分研究中包括了CABG治療明顯獲益的患者(如多支血管疾病、高SYNTAX評分等)；應用的多為裸金屬支架或第一代DES， 血管腔內影像技術應用不足， PCI組由醫生決定造影隨訪， 可能過高估計了隨訪期間的事件數；未考慮當前CABG動脈橋的應用比率已顯著提高等。
因此， 目前PCI和CABG在技術和應用器械方面都已取得顯著進步的情況下， 迫切需要開展大規模的PCI和CABG"頭對頭"、更長期隨訪的隨機對照研究， 以便提供對當前臨床實踐具有指導意義的治療UPLM的循證醫學證據。
二、當代臨床實踐中PCI和CABG治療UPLM的療效比較
2016年經導管心血管治療(TCT)會議期間同時公佈的隨機對照、開放標籤的EXCEL和NOBLE研究，分別入選1 905和1 201例UPLM患者，按1∶1比例隨機分組至PCI和CABG組，PCI組所用支架大多數為新一代DES，超過70%的患者在血管內超聲指導下置入DES(EXCEL研究為77.2%，NOBLE研究為74.0%)。
EXCEL研究計畫入選SYNTAX評分≤32分、解剖上低中危的UPLM患者。根據參研中心判定的評分，其中低危患者(SYNTAX評分≤22分)占60.5%，中危(SYNTAX評分23～32分)占39.5%。但經核心導管室評價，其中24.2%的患者為高危病變(SYNTAX評分>32分)。該研究比較了應用依維莫司洗脫支架(XIENCE支架)的PCI與CABG的療效和安全性，主要終點是術後3年全因死亡、MI和卒中的複合終點，次要終點為術後30 d全因死亡、MI和卒中的複合終點以及3年全因死亡、MI、卒中和缺血驅動血運重建的複合終點。
3年隨訪顯示，PCI組與CABG組的主要終點差異無統計學意義(15.4%比14.7%，非劣效性P＝0.018，優效性P＝0.980)，PCI組術後30 d死亡、MI和卒中發生率低於CABG組(4.9%比7.9%，非劣效性P<0.001，優效性P＝0.008)，而術後3年死亡、MI、卒中或缺血驅動血運重建的發生率PCI組與CABG組間差異無統計學意義(23.1%比19.1%，非劣效性P＝0.01，優效性P＝0.10)。EXCEL研究是全球範圍內第1個發現中危(SYNTAX積分23～32分)UPLM患者應用新一代DES與CABG治療，能夠獲得等效3年臨床結果的大規模隨機對照研究。
NOBLE研究比較了應用雷帕黴素衍生物Biolimus A9可降解塗層支架的PCI與CABG用於左主幹病變血運重建的臨床結局，共納入中低危左主幹病變患者1 201例，主要終點為術後5年MACCE複合終點(包括全因死亡、非操作相關MI、卒中和再次血運重建)。
結果顯示，PCI組MACCE發生率顯著高於CABG組(意向治療分析：29%比19%，P＝0.006 6；按方案治療分析：28%比19%，P＝0.001 5)，PCI組與CABG組術後5年全因死亡率相似(11.6%比9.5%，P＝0.770 0)，卒中差異無統計學意義(5%比2%，P＝0.073 0)，但PCI組非操作相關MI(7%比2%，P＝0.004 0)和再次血運重建(16%比10%，P＝0.032 0)發生率均高於CABG組。
不同危險程度分析顯示了目前不易解釋的結果：SYNTAX評分1～22分的低危患者(占全部患者的52%)中，PCI組術後5年MACCE發生率顯著高於CABG組(30%比16%，P＝0.003 1)，SYNTAX評分23～32分(占全部患者的40%，PCI組和CABG組分別為27%和22%，P＝0.48)的中危患者及>32分(占全部患者的9%，PCI組和CABG組分別為33%和24%，P＝0.41)的高危患者中，PCI組術後5年MACCE發生率均與CABG組相當。
值得注意的是，這兩項研究在使用DES的類型、入選標準、患者危險程度、主要終點定義及隨訪時間方面有所不同。EXCEL研究中98.4%的患者置入新一代DES(依維莫司洗脫支架)，而NOBLE研究中有73例患者(占12.3%)置入第一代DES，隨後入選者置入新一代DES(Biolimus A9可降解塗層支架)。
EXCEL研究入選了更廣泛的冠心病人群，包括靜息缺血、穩定性心絞痛、不穩定性心絞痛和近期MI患者[肌酸激酶同工酶(CK-MB)需恢復正常]；而NOBLE研究則排除發病24 h內的STEMI患者。EXCEL研究中糖尿病患者占30%，急性冠狀動脈綜合征患者占24%，平均SYNTAX評分27分；而NOBLE研究中糖尿病患者占15%，急性冠狀動脈綜合征患者占18%，平均SYNTAX評分23分。
NOBLE研究終點不包括圍手術期MI，而圍手術期MI風險降低是EXCEL研究中PCI臨床獲益的主要來源之一。EXCEL研究主要終點的術後3年複合終點中未包括血運重建，缺血驅動的血運重建僅作為其次要終點；而NOBLE研究主要終點的術後5年複合終點中包括了血運重建，但不是缺血驅動的血運重建。如果血運重建不限定為缺血驅動，則易發生術後介入醫生常規對患者進行冠狀動脈造影、對狹窄程度超過50%的病變過度干預的偏移。
EXCEL研究中明確的支架內血栓發生率低於有症狀的橋血管閉塞發生率，而NOBLE研究中明確的支架內血栓發生率與有症狀的橋血管閉塞發生率相似。EXCEL研究(17個國家126個中心，入選時間為2010至2014年)為平均3年的隨訪結果，而NOBLE研究(9個國家36個中心，入選時間為2008至2015年)為5年的隨訪結果。
總之，EXCEL研究入選的患者相對更為危重，使用新一代DES的比例更高，反映病變嚴重程度的SYNTAX評分全部經過了中心化判讀，樣本量也更大；而NOBLE研究入組長達7年，12.3%的患者置入了第一代DES，SYNTAX評分未經過核心導管室的中心化判讀，難免受到技術變遷、器械混合置入以及研究物件是否更多納入CABG治療明顯獲益患者等方面的影響。
EXCEL研究主要終點的設置均為硬終點；而NOBLE研究主要終點中包括了容易使結果產生偏移的血運重建(可能包括了缺血和非缺血驅動)。因而，兩項研究結果不宜直接進行比較。
對包括PRECOMBAT、SYNTAX、EXCEL和NOBLE研究在內的5項包含4 594例患者的隨機對照研究結果進行薈萃分析後發現，在應用DES的情況下，左主幹病變PCI與CABG比較，兩者在死亡(7.4%比7.0%，P＝0.61)、心肌梗死(6.0%比4.8%，P＝0.08)和卒中(2.0%比2.2%，P＝0.88)的發生率相似，PCI組再次血運重建的發生率高於CABG組(14.2%比8.3%，P<0.01)。
（未完待續）
參考文獻
二、當代臨床實踐中PCI和CABG治療UPLM的療效比較
2016年經導管心血管治療(TCT)會議期間同時公佈的隨機對照、開放標籤的EXCEL和NOBLE研究，分別入選1 905和1 201例UPLM患者，按1∶1比例隨機分組至PCI和CABG組，PCI組所用支架大多數為新一代DES，超過70%的患者在血管內超聲指導下置入DES(EXCEL研究為77.2%，NOBLE研究為74.0%)。
EXCEL研究計畫入選SYNTAX評分≤32分、解剖上低中危的UPLM患者。根據參研中心判定的評分，其中低危患者(SYNTAX評分≤22分)占60.5%，中危(SYNTAX評分23～32分)占39.5%。但經核心導管室評價，其中24.2%的患者為高危病變(SYNTAX評分>32分)。該研究比較了應用依維莫司洗脫支架(XIENCE支架)的PCI與CABG的療效和安全性，主要終點是術後3年全因死亡、MI和卒中的複合終點，次要終點為術後30 d全因死亡、MI和卒中的複合終點以及3年全因死亡、MI、卒中和缺血驅動血運重建的複合終點。
3年隨訪顯示，PCI組與CABG組的主要終點差異無統計學意義(15.4%比14.7%，非劣效性P＝0.018，優效性P＝0.980)，PCI組術後30 d死亡、MI和卒中發生率低於CABG組(4.9%比7.9%，非劣效性P<0.001，優效性P＝0.008)，而術後3年死亡、MI、卒中或缺血驅動血運重建的發生率PCI組與CABG組間差異無統計學意義(23.1%比19.1%，非劣效性P＝0.01，優效性P＝0.10)。EXCEL研究是全球範圍內第1個發現中危(SYNTAX積分23～32分)UPLM患者應用新一代DES與CABG治療，能夠獲得等效3年臨床結果的大規模隨機對照研究。
NOBLE研究比較了應用雷帕黴素衍生物Biolimus A9可降解塗層支架的PCI與CABG用於左主幹病變血運重建的臨床結局，共納入中低危左主幹病變患者1 201例，主要終點為術後5年MACCE複合終點(包括全因死亡、非操作相關MI、卒中和再次血運重建)。
結果顯示，PCI組MACCE發生率顯著高於CABG組(意向治療分析：29%比19%，P＝0.006 6；按方案治療分析：28%比19%，P＝0.001 5)，PCI組與CABG組術後5年全因死亡率相似(11.6%比9.5%，P＝0.770 0)，卒中差異無統計學意義(5%比2%，P＝0.073 0)，但PCI組非操作相關MI(7%比2%，P＝0.004 0)和再次血運重建(16%比10%，P＝0.032 0)發生率均高於CABG組。
不同危險程度分析顯示了目前不易解釋的結果：SYNTAX評分1～22分的低危患者(占全部患者的52%)中，PCI組術後5年MACCE發生率顯著高於CABG組(30%比16%，P＝0.003 1)，SYNTAX評分23～32分(占全部患者的40%，PCI組和CABG組分別為27%和22%，P＝0.48)的中危患者及>32分(占全部患者的9%，PCI組和CABG組分別為33%和24%，P＝0.41)的高危患者中，PCI組術後5年MACCE發生率均與CABG組相當。
值得注意的是，這兩項研究在使用DES的類型、入選標準、患者危險程度、主要終點定義及隨訪時間方面有所不同。EXCEL研究中98.4%的患者置入新一代DES(依維莫司洗脫支架)，而NOBLE研究中有73例患者(占12.3%)置入第一代DES，隨後入選者置入新一代DES(Biolimus A9可降解塗層支架)。
EXCEL研究入選了更廣泛的冠心病人群，包括靜息缺血、穩定性心絞痛、不穩定性心絞痛和近期MI患者[肌酸激酶同工酶(CK-MB)需恢復正常]；而NOBLE研究則排除發病24 h內的STEMI患者。EXCEL研究中糖尿病患者占30%，急性冠狀動脈綜合征患者占24%，平均SYNTAX評分27分；而NOBLE研究中糖尿病患者占15%，急性冠狀動脈綜合征患者占18%，平均SYNTAX評分23分。
NOBLE研究終點不包括圍手術期MI，而圍手術期MI風險降低是EXCEL研究中PCI臨床獲益的主要來源之一。EXCEL研究主要終點的術後3年複合終點中未包括血運重建，缺血驅動的血運重建僅作為其次要終點；而NOBLE研究主要終點的術後5年複合終點中包括了血運重建，但不是缺血驅動的血運重建。如果血運重建不限定為缺血驅動，則易發生術後介入醫生常規對患者進行冠狀動脈造影、對狹窄程度超過50%的病變過度干預的偏移。
EXCEL研究中明確的支架內血栓發生率低於有症狀的橋血管閉塞發生率，而NOBLE研究中明確的支架內血栓發生率與有症狀的橋血管閉塞發生率相似。EXCEL研究(17個國家126個中心，入選時間為2010至2014年)為平均3年的隨訪結果，而NOBLE研究(9個國家36個中心，入選時間為2008至2015年)為5年的隨訪結果。
總之，EXCEL研究入選的患者相對更為危重，使用新一代DES的比例更高，反映病變嚴重程度的SYNTAX評分全部經過了中心化判讀，樣本量也更大；而NOBLE研究入組長達7年，12.3%的患者置入了第一代DES，SYNTAX評分未經過核心導管室的中心化判讀，難免受到技術變遷、器械混合置入以及研究物件是否更多納入CABG治療明顯獲益患者等方面的影響。
EXCEL研究主要終點的設置均為硬終點；而NOBLE研究主要終點中包括了容易使結果產生偏移的血運重建(可能包括了缺血和非缺血驅動)。因而，兩項研究結果不宜直接進行比較。
對包括PRECOMBAT、SYNTAX、EXCEL和NOBLE研究在內的5項包含4 594例患者的隨機對照研究結果進行薈萃分析後發現，在應用DES的情況下，左主幹病變PCI與CABG比較，兩者在死亡(7.4%比7.0%，P＝0.61)、心肌梗死(6.0%比4.8%，P＝0.08)和卒中(2.0%比2.2%，P＝0.88)的發生率相似，PCI組再次血運重建的發生率高於CABG組(14.2%比8.3%，P<0.01)。
（未完待續）
參考文獻