過去30年預防性腦照射（PCI）在爭議中成為小細胞肺癌（SCLC）標準治療的一部分， 因損害神經認知和影響生活品質， PCI未得到普遍開展。 日本在廣泛期SCLC的研究對PCI提出質疑， 支持主動MR監測。 是堅持繼續PCI好呢？還是選擇主動核磁監測好呢？
介紹
因小細胞肺癌（SCLC）腦轉移發生率高， 藥物無法透過血腦屏障， 1970s預防性腦照射（PCI）進入SCLC治療體系。 PCI可降低腦轉移發生率， 但伴隨出現神經認知功能損害和生活品質（OQL）下降。 1999年meta分析顯示， PCI可將局限期SCLC3年OS顯著提高5%。 當時鑒於OS獲益且毒性可接受， PCI提升為SCLC的標準治療。 2007年， 納入廣泛期SCLC的EORTC研究， PCI將OS從5.4個月提高至6.7個月（P=0.003），
本文討論當今SCLC治療中選擇PCI還是主動MR隨訪？
廣泛期SCLC隨機研究的關鍵區別
同樣納入廣泛期SCLC， 日本和EORTC的研究結果卻相反， 主要原因與中樞神經系統（CNS）分期和隨訪方案的不同有關。 EORTC研究隨機前不需行CNS影像檢查， 僅要求出現神經症狀後行影像檢查。 日本研究要求兩組在隨機前， 隨機後3個月、6、9、12、18和24個月行CNS影像檢查。 因此， EORTC研究對照組是簡單省略PCI， 而日本研究對照組為規範的MR隨訪。
腦轉移發生率與影像學檢查技術相關， 新診斷SCLC行CT檢查腦轉移發生率為10%，
PCI實際上是對腦轉移擴大， 認為所有患者均腦轉移， 在目前WBRT治療腦轉移OS無獲益情況下， PCI能否帶來OS獲益爭議就更大。
日本研究中採取主動核磁隨訪， 而EORTC研究至出現神經症狀再影像檢查， 影響了姑息治療時間和患者比例。 日本研究主動隨訪出現腦轉移患者83%接受姑息性腦放療， EORTC研究中觀察組41%患者出現症狀性腦轉移沒有接受放療。 姑息放療影響因素很多， 但腦轉移發現不及時及導致體力評分下降可導致接受姑息放療患者比例下降，
第三個因素為人種差異， PCI可能對日本人和西方人影響不同。 例如日本ES-SCLC接受伊立替康/順鉑化療可顯著提高OS， 在西方研究OS差距很小或無差異， 人種不同藥代動力學不同， 這個例子告訴我們相同研究設計在不同人種結果可能不同。 12月時PCI可降低腦轉移發生率數值在日本研究（33%對比59%， P＜0.01）和EORTC研究（12%對比40%， P＜0.01）類似， 為日本研究具有普遍性提供了支援。
總之， EORTC和日本研究都納入廣泛期SCLC， 但因CNS分期和隨訪的不同結果不一致。 在EORTC研究中， 對比出現神經症狀再行影像檢查， PCI可改善OS；在日本研究中， 對比主動核磁隨訪， PCI不能改善OS甚至有害。
在局限期SCLC上PCI資料的優缺點
日本在廣泛期SCLC研究設計和結果，
據瞭解， 沒有RCT研究證明PCI能延長局限期SCLC的OS。 在一項PCI劑量研究中， 高劑量（36Gy）較低劑量（25Gy）顯著提高局限期SCLC的OS（2年OS率37%對比42%， P=0.05）， 但也有高劑量放療導致OS縮短反而使PCI喪失價值報導。
總體上， MR前時代meta 分析資料支援局限期SCLC行PCI， 因為缺乏PCI與主動監測的隨機研究， 在當今PCI對生存的影響還是未知。
生活品質、認知和評估風險-獲益比
如果PCI可降低腦轉移發生提高QOL， 且能維持認知功能， 即使OS不延長， 在SCLC也是可接受的。 在研究中PCI損害認知功能導致生活品質下降， 毒性上與WBRT有相似之處， 約40%局限期SCLC因毒性問題未行PCI。
RTOG0212和0214試驗PCI損害認知功能， PCI後6個月和12個月認知功能損害增加3倍。 RTOG0214研究中， 3個月、6個月和12個月霍普金斯口頭學習測試（(HVLT）PCI較安慰劑組明顯下降。 RTOG 0212研究中， 認知功能損害隨PCI劑量增加而增加。 在老年患者中， QOL和認知損害更明顯。 考慮到PCI的後遺症， PCI聯合或不聯合海馬區保護的隨機Ⅱ/Ⅲ期NRG CC003正在進行， 首要終點是海馬區保護的PCI可降低6個月時認知損害的發生率。
EORTC研究中， PCI組3個月時所有預先設定QOL終點均下降， 下降明顯的包括乏力、脫髮、總體健康狀況、認知、情緒和角色功能。 RTOG 0214研究中12個月時的QOL無差異，但認知相關的QOL有下降趨勢。PCI和WBRT使用的設備相似，WBRT或PCI可導致腦白質改變、脫髓鞘、皮質萎縮、血管內皮損傷、毛細血管密度降低、血腦屏障損害、促炎性和氧化反應。這些臨床和病理生理改變，在WBRT缺乏OS資料情況下，在安全進行放療外科時避免再使用WBRT。
總之，在QOL、認知功能和生存上PCI獲益-風險比低，廣泛期MR隨訪即使給予姑息治療可改善OS，局限期SCLC還缺乏答案。
CSCO意見為制定PCI的治療決策時應與患者及家屬充分溝通，根據患者的具體情況權衡利弊後確定。不推薦年齡>65歲、有嚴重的合併症、 PS>2、神經認知功能受損的患者行PCI治療。NCCN意見為局限期SCLC初始治療有效患者，PCI可降低腦轉移發生率延長生存期（1類證據）。PCI可降低腦轉移發生率，但是鑒於EORTC和日本結果不一致，未行PCI患者可選擇監測腦轉移。
結論和展望
鑒於對認知功能和QOL影響，PCI在SCLC使用在下降。在缺乏CNS分期和隨訪情況下，MR前時代PCI可延長OS。在MR時代，伴隨隨診和姑息治療，OS獲益遭到質疑，PCI可降低腦轉移發生率但沒有轉化為OS獲益，甚至可能降低OS。
自1970s，30年來對PCI價值的爭議不斷，直至1999年Auperin教授發表meta分析，但日本在廣泛期研究讓主動MR隨診成為現實。臨床醫生面臨歷史資料支援PCI，而當下單個RCT結果反對PCI，更好理解研究設計和時代背景有利於臨床選擇。
如果PCI被忽略，規律的MR隨診必不了少。PCI後腦轉移的發生率仍較高（2年發生率：廣泛期SCLC為20%~50%，局限期為20%~35%），定期監測也是必要的。在局限期SCLC開展PCI對比主動MR隨訪的RCT研究，指南建議多基於10年前資料，在核磁時代要做出針對性改變。
參考文獻
1.Prophylactic Cranial Irradiation (PCI) vs Active MRI Surveillance for Small-Cell Lung Cancer: The Case for Equipoise. J Thorac Oncol. 2017 Sep 4.
2.CSCO原發性肺癌診療指南2017.V1
3.NCCN小細胞肺癌2017.V2
責任編輯：腫瘤資訊-熊熊兔
RTOG 0214研究中12個月時的QOL無差異，但認知相關的QOL有下降趨勢。PCI和WBRT使用的設備相似，WBRT或PCI可導致腦白質改變、脫髓鞘、皮質萎縮、血管內皮損傷、毛細血管密度降低、血腦屏障損害、促炎性和氧化反應。這些臨床和病理生理改變，在WBRT缺乏OS資料情況下，在安全進行放療外科時避免再使用WBRT。總之，在QOL、認知功能和生存上PCI獲益-風險比低，廣泛期MR隨訪即使給予姑息治療可改善OS，局限期SCLC還缺乏答案。
CSCO意見為制定PCI的治療決策時應與患者及家屬充分溝通，根據患者的具體情況權衡利弊後確定。不推薦年齡>65歲、有嚴重的合併症、 PS>2、神經認知功能受損的患者行PCI治療。NCCN意見為局限期SCLC初始治療有效患者，PCI可降低腦轉移發生率延長生存期（1類證據）。PCI可降低腦轉移發生率，但是鑒於EORTC和日本結果不一致，未行PCI患者可選擇監測腦轉移。
結論和展望
鑒於對認知功能和QOL影響，PCI在SCLC使用在下降。在缺乏CNS分期和隨訪情況下，MR前時代PCI可延長OS。在MR時代，伴隨隨診和姑息治療，OS獲益遭到質疑，PCI可降低腦轉移發生率但沒有轉化為OS獲益，甚至可能降低OS。
自1970s，30年來對PCI價值的爭議不斷，直至1999年Auperin教授發表meta分析，但日本在廣泛期研究讓主動MR隨診成為現實。臨床醫生面臨歷史資料支援PCI，而當下單個RCT結果反對PCI，更好理解研究設計和時代背景有利於臨床選擇。
如果PCI被忽略，規律的MR隨診必不了少。PCI後腦轉移的發生率仍較高（2年發生率：廣泛期SCLC為20%~50%，局限期為20%~35%），定期監測也是必要的。在局限期SCLC開展PCI對比主動MR隨訪的RCT研究，指南建議多基於10年前資料，在核磁時代要做出針對性改變。
參考文獻
1.Prophylactic Cranial Irradiation (PCI) vs Active MRI Surveillance for Small-Cell Lung Cancer: The Case for Equipoise. J Thorac Oncol. 2017 Sep 4.
2.CSCO原發性肺癌診療指南2017.V1
3.NCCN小細胞肺癌2017.V2
責任編輯：腫瘤資訊-熊熊兔