2017年9月23日/醫麥客 eMedClub/--CAR-T細胞治療已經成為治療白血病和淋巴瘤的重要突破， 但是與其他癌症治療方法不同的是， 它的成功也伴隨者獨特的急性毒副作用。
這些毒性可能是致命的， 因而需要專門的監測和及時的治療。 德克薩斯大學醫學博士， 休士頓-安德森癌症中心的臨床醫生， 首次開發了一套作為系統治療這些毒性的框架指南。
MD安德森的幹細胞移植和細胞治療副主席， 教授伊莉莎白·沙帕爾（Elizabeth Shpall）醫師在一份聲明中提到：“CAR T細胞在某些血液癌症患者中有了一個全新的疾病反應率， 而且有可能具備更加廣泛的使用價值。 並且對更廣泛的使用有希望。 ”
“我們發佈的演算法保守而詳細， 它將幫助我們挽救更多的生命， 這有助於我們去推進這些雖然有毒性但令人興奮的療法。 ”Shpall博士說。
該指南於9月19日在Nature Reviews Clinical Oncology上發表（掃描上方二維碼獲取這份指南文獻）
文章提到細胞因數釋放綜合征（CRS）和CAR-T細胞相關性腦病綜合征（CRES）是該細胞療法比較特殊的毒副作用。
CRS：
是CAR T細胞治療後觀察到的最常見的不良事件， 是免疫應答升高， 罕見的情況可演變為暴發性嗜血細胞淋巴組織細胞增多症（HLH）， 也稱為巨噬細胞啟動綜合征（MAS）。
CRES：
是第二常見的不良事件， 可以和CRS同時發生。 有時會導致致命的腦水腫。
這個新框架指南是在第一個CAR T細胞， 即8月份在美國批准的tisagenlecleucel-T（Kymriah， Novartis）進入市場之後發佈的。 使用這種新方法的其他產品正在開發中， 主要適用於血液癌症。 最有可能獲得批准的下一個候選人是Axicabtagene ciloleucel（KTE-C19，
CAR-T細胞治療後報告的死亡原因（不包括進行性疾病）
雖然CAR T細胞療法引起了市場極大的興奮， 但研究表明在復發難治性疾病患者的臨床試驗中出現了與毒性相關的問題。 其中最具代表性的是JCAR015（Juno）的臨床試驗，
由於存在嚴重不良事件的風險， FDA已將tisagenlecleucel-T的使用限制在特殊的認證中心。 該認證中心要求對所有參與處方， 分配或管理tisagenlecleucel-T的人員進行培訓， 以識別和管理CRS和神經系統事件。
該指南的主要作者，
MD安德森的淋巴瘤和多發性骨髓瘤教授，Sattva Neelapu博士說：這個可能類似於幹細胞移植最初的經歷，這是一種新型的治療方法，醫生必須學習如何照顧這些患者，並準確識別和治療這些副作用。”
Sattva Neelapu博士告訴Medscape，對於CAR T細胞治療，不僅對於醫生而言，對於所有參與的工作人員來說：“這是一個非常具備挑戰的學習過程。這種療法具有非常獨特的副作用，與其他用於癌症治療的方案不同，本文的目的是提供一個循序漸進的指導方針，從準備給患者注入CAR T細胞開始來識別和管理毒副作用。”
細胞因數釋放綜合征（CRS）的評分
Neelapu博士還指出，他們更新了幾種分級系統，以解釋該療法觀察到的常見毒性。
為了制定這些建議，Neelapu博士和他的團隊創建了一個CAR-T細胞治療相關的毒性（CARTOX）工作組，其中包括來自多個機構和醫學學科的研究者，他們在治療各種CAR-T細胞藥物的患者方面具有豐富的經驗。
本文介紹了各自機構採用的治療毒性的多學科戰略，並提出了監測，分級和管理建議。總的來說，作者建議採用基本的三步法來評估和管理急性毒性。
三步法來評估和管理急性毒性
第一步是監測臨床和生物學症狀，以確定CAR T細胞相關毒性的性質，並診斷是否為CRS，CRES或HLH / MAS。
第二步，CRS，CRES和HLH / MAS的嚴重程度應通過使用建議中提供的標準以及根據“不良事件常用術語標準”（CTCAE）進行分級。
第三步是通過使用CRS，CRES和HLH / MAS框架中提供的演算法來管理毒性。
作者為每種這些毒性的管理提供詳細的建議，干預取決於不良事件的階段和嚴重程度。對於CRS，干預措施包括用白細胞介素-6阻斷劑tocilizumab或siltuximab和皮質類固醇治療，在嚴重情況下可能需要機械通氣。
作者同時指出，CRES似乎發展成雙相的模式：當皮質類固醇是優選的治療時，白介素-6抑制劑在第一階段似乎是有效的，但如果在第二階段未必有效果，在嚴重的情況下，患者應在重症監護室進行監測，因為可能需要機械通氣。
CAR-T細胞相關性腦病綜合征（CRES）分級
作者還開發了一個新的CRES分級系統和10點神經學評估（CARTOX-10）工具。CARTOX-10被開發用於簡化對用CART細胞治療的患者中觀察到的急性神經毒性事件的評估。Neelapu博士說：“評分系統是臨床工作人員以及接受門診治療的家庭成員很容易完成的。” “在醫院，護士可以輕鬆快速地做這個事情，當採取常規的生命體征檢測時，通過這個評分系統，我們可以很早就發現毒性。”
結語：
美國對類似CAR-T細胞治療技術基礎科研的重視，FDA的評審流程公開透明而且科學高效，再加上臨床醫生的專業配合，確保了細胞藥物能夠快速走向臨床。這些成功的經驗都值得我們學習和思考，我們希望今天介紹的這篇CAR-T細胞毒性處理指南未來能夠為更多臨床工作者提供借鑒，也希望更多的癌症患者能夠從疾病和毒性中被拯救回來。
參考出處：
http://www.medscape.com/viewarticle/886005#vp_1
http://www.nature.com/nrclinonc/journal/vaop/ncurrent/full/nrclinonc.2017.148.html
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MD安德森的淋巴瘤和多發性骨髓瘤教授，Sattva Neelapu博士說：這個可能類似於幹細胞移植最初的經歷，這是一種新型的治療方法，醫生必須學習如何照顧這些患者，並準確識別和治療這些副作用。”Sattva Neelapu博士告訴Medscape，對於CAR T細胞治療，不僅對於醫生而言，對於所有參與的工作人員來說：“這是一個非常具備挑戰的學習過程。這種療法具有非常獨特的副作用，與其他用於癌症治療的方案不同，本文的目的是提供一個循序漸進的指導方針，從準備給患者注入CAR T細胞開始來識別和管理毒副作用。”
細胞因數釋放綜合征（CRS）的評分
Neelapu博士還指出，他們更新了幾種分級系統，以解釋該療法觀察到的常見毒性。
為了制定這些建議，Neelapu博士和他的團隊創建了一個CAR-T細胞治療相關的毒性（CARTOX）工作組，其中包括來自多個機構和醫學學科的研究者，他們在治療各種CAR-T細胞藥物的患者方面具有豐富的經驗。
本文介紹了各自機構採用的治療毒性的多學科戰略，並提出了監測，分級和管理建議。總的來說，作者建議採用基本的三步法來評估和管理急性毒性。
三步法來評估和管理急性毒性
第一步是監測臨床和生物學症狀，以確定CAR T細胞相關毒性的性質，並診斷是否為CRS，CRES或HLH / MAS。
第二步，CRS，CRES和HLH / MAS的嚴重程度應通過使用建議中提供的標準以及根據“不良事件常用術語標準”（CTCAE）進行分級。
第三步是通過使用CRS，CRES和HLH / MAS框架中提供的演算法來管理毒性。
作者為每種這些毒性的管理提供詳細的建議，干預取決於不良事件的階段和嚴重程度。對於CRS，干預措施包括用白細胞介素-6阻斷劑tocilizumab或siltuximab和皮質類固醇治療，在嚴重情況下可能需要機械通氣。
作者同時指出，CRES似乎發展成雙相的模式：當皮質類固醇是優選的治療時，白介素-6抑制劑在第一階段似乎是有效的，但如果在第二階段未必有效果，在嚴重的情況下，患者應在重症監護室進行監測，因為可能需要機械通氣。
CAR-T細胞相關性腦病綜合征（CRES）分級
作者還開發了一個新的CRES分級系統和10點神經學評估（CARTOX-10）工具。CARTOX-10被開發用於簡化對用CART細胞治療的患者中觀察到的急性神經毒性事件的評估。Neelapu博士說：“評分系統是臨床工作人員以及接受門診治療的家庭成員很容易完成的。” “在醫院，護士可以輕鬆快速地做這個事情，當採取常規的生命體征檢測時，通過這個評分系統，我們可以很早就發現毒性。”
結語：
美國對類似CAR-T細胞治療技術基礎科研的重視，FDA的評審流程公開透明而且科學高效，再加上臨床醫生的專業配合，確保了細胞藥物能夠快速走向臨床。這些成功的經驗都值得我們學習和思考，我們希望今天介紹的這篇CAR-T細胞毒性處理指南未來能夠為更多臨床工作者提供借鑒，也希望更多的癌症患者能夠從疾病和毒性中被拯救回來。
參考出處：
http://www.medscape.com/viewarticle/886005#vp_1
http://www.nature.com/nrclinonc/journal/vaop/ncurrent/full/nrclinonc.2017.148.html
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