患者的病理學上肝癌診斷，病理組織學或細胞學檢查是肝癌的診斷金標準的依據，但是在進行病理學診斷時仍然必須重視與臨床證據相結合，二者只有在結合的情況下，才能發揮出最大的效用。
血清AFP陰性時, HCC應該與下列疾病進行鑒別:
繼發性肝癌：多見於消化道腫瘤轉移，還常見於肺癌和乳腺癌。患者可以無肝病背景，瞭解病史可能有便血、飽脹不適、貧血及體重下降等消化道腫瘤表現， 血清AFP正常，而CEA、CA199、CA50、CA724以及CA242等消化道腫瘤標誌物可能升高。影像學檢查特點：
常為多發性占位，而HCC多為單發;
典型的轉移瘤影像,可見“牛眼征”;
增強CT或DSA造影可見腫瘤血管較少，血供沒有HCC豐富;
消化道內窺鏡或X線造影檢查可能發現胃腸道的原發癌灶病變。