關於乙肝抗病毒發生耐藥，最早的觀點是換藥，從一個藥換成另外一個不同作用位點的藥。但是隨著時間的推移，發現即使換藥後，仍有20%-30%的患者會出現耐藥。現在越來越多的臨床資料表明加藥優於換藥。
不必恐慌
耐藥只是乙肝抗病毒治療中的一個環節，患者不必放大耐藥的危害，而且目前使用優化治療預防和管理耐藥已經被臨床證實是最有效的手段。在治療剛開始時觀察乙肝病毒的下降情況；24周時定期檢查；發現耐藥跡象及時聯合治療，仍然可以獲得良好的治療效果。
不可立即停用
發現耐藥後如果立即停止使用該藥物，會導致原本對此敏感的病毒株的控制降低，導致乙肝病毒複製增加，病情加重。原來使用的核苷（酸）類似物耐藥後，加一個藥，同時使用。這兩個藥分工合作，一個控制野生株，另一個控制變異株，聯合治療能夠明顯減少耐藥率。
聯合治療
任何核苷類藥物發生耐藥後，都要聯合治療，加入耐藥位點完全不同的藥物，有條件用干擾素的也可以加用一個核苷類藥物，用長效干擾素加恩替卡韋，效果比較好。也可以加用一些免疫增強劑，療效優於換藥，而且發生遠期耐藥的幾率較低。