紅斑狼瘡應與其他結締組織病，細菌或病毒感染性疾病，惡性網狀內皮細胞增多症，血小板減少症，溶血性貧血，各種類型的腎臟病，肝炎，神經系統疾病相鑒別。尤其需與類狼瘡綜合征、新生兒紅斑狼瘡綜合征鑒別。
1.類狼瘡綜合征：本綜合征可見類似系統性紅斑狼瘡的一些症狀、體征，及實驗室檢查結果，有時難以區別。以下一些情況有助於鑒別：服用有關藥物史，性別差異不明顯，臨床症狀輕，內臟受累，腎臟病變，蝶形紅斑、口腔潰瘍、脫髮，以及白細胞、血小板減少，低補體血症均少見，抗Sm抗體和抗n-DNA抗體陰性。最主要的特點是停藥後臨床症狀和實驗室徵象消失，再用藥時複現。
2.新生兒紅斑狼瘡綜合征：本病見於6個月以下嬰兒。患兒母親中多數患系統性紅斑狼瘡或其他結締組織病。患兒生後即有症狀，主要表現為先天性傳導阻滯、狼瘡樣皮炎、自身溶血性貧血。此外常伴先天性心臟病，各種缺損及心內膜彈力纖維增生症，白細胞及血小板減少。皮損的典型表現為鱗屑狀和環形紅斑，見於暴露部，即頭頂、頸及眼瞼處，似為盤狀紅斑。