系統性紅斑狼瘡有其典型的症狀體征，如顏面部融合呈蝶翼狀的紅斑、光過敏等，但是對於一些症狀不明顯或不典型的患者來說，還需要通過實驗室及相關輔助檢查以確診。
1、一般檢查
患者的血沉在活動期常增高，合併感染或者關節炎較突出的患者C反應蛋白可增高；尿蛋白、紅細胞、白細胞、管型尿等提示臨床腎臟損害。
2、自身抗體
系統性紅斑狼瘡患者的自身抗體種類較多，包括抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗Sm抗體、抗磷脂抗體以及抗組蛋白、抗細胞膜抗體等等。其中抗核抗體對系統性紅斑狼瘡的敏感性為95%，是目前最佳的篩選試驗，但特異性差。抗雙鏈DNA抗體特異性高達95%，敏感性僅為70%，對確診和判斷狼瘡的活動性參考價值大。抗Sm抗體的特異性高達99%，敏感性僅為25%，可作為回顧性診斷的重要依據。
3、補體
血清中補體極度低下，常提示疾病處於進展期，常伴有或者即將出現嚴重的系統損害，是應用激素和免疫抑制劑的信號。
4、免疫病理檢查
包括狼瘡帶實驗和腎活檢，皮膚狼瘡帶實驗對系統性紅斑狼瘡的特異性較高；腎活檢對於狼瘡腎炎的診斷、治療和估計預後均有價值。