The Bethesda System (TBS) 子宮頸細胞學報告系統回顧及新版解讀

子宮頸細胞學報告系統回顧及新版解讀

TBS（The Bethesda System）子宮頸細胞學報告系統的應用已經走過近30年的歷程, 其發生和發展對子宮頸細胞學乃至婦科臨床都產生了深遠的影響。

The Bethesda System (TBS) 子宮頸細胞學報告系統回顧及新版解讀

潘秦鏡

doi:10.13390/j.issn.1672-1861.2017.01.038作者單位：100021 中國醫學科學院腫瘤醫院

一

TBS報告系統的歷史回顧

TBS 報告系統創立於 1988 年 , 經過了兩次改進（TBS-1991， RBS-2001） 。 其目的是建立能夠提供明確管理閾值和減少觀察者間差異的報告術語。 TBS-1988報告系統確定了對標本滿意度評估這一重要的標本品質保證內容， 並推薦對於鱗狀上皮內病變 (SIL) 的 2 級分類報告術語 , 即 : 低級別鱗狀上皮內病變 (LSIL) 和高級別鱗狀上皮內病變 (HSIL）[1]。

TBS-1988 報告系統建立後， TBS-1991 發展了對於 TBS 分類及診斷的標準和標本品質監測標準 , 並在 1994 年發行了第一版圖集。 圖集中細胞形態學成為世界範圍內子宮頸細胞學實踐的參考。 TBS-2001的修改關注在三個方面： ① 在TBS 報告中用“判讀或結果”（interpretation or result）取代了診斷。 理由是宮頸細胞學作為篩查工具可以為一種診斷提供判讀結果作為會診， 而最終的診斷和管理計畫應結合病史、臨床發現和其他的檢查結果；② 明確指出 TBS 報告術語也同樣適用于來自于宮頸以外的其他部位的標本， 如肛門和陰道；③ 1991-2001 年間在宮頸檢查中增加了液基細胞學， 電腦輔助檢測和 HPV 檢測， TBS-2001中加入了對上述應用的考慮， 增加了較多的判讀細節。 在 TBS-2004 圖集 ( 第二版 ) 增加了豐富的插圖描繪， 細胞形態學中的陷阱及鑒別要點， 增加了與組織學相關的病例 , 推動了 TBS-2001 廣泛應用並提高了其可重複性[2]。

二

TBS報告系統的重大影響

1. TBS 報告系統的建立對於促進子宮頸癌相關的生物學研究， 探索管理患者的新方法及策略起著關鍵作用。 TBS 報告系統中非典型鱗狀細胞 - 不能明確意義 (ASC-US)是子宮頸細胞學檢測到的最多的細胞學異常類型 , 在美國每年超過一百萬例， 因此提出了臨床管理問題：立即作陰道鏡， 高危 HPV (HR-HPV) 檢測分流還是保守治療。 1997年美國 NCI啟動了 the ASCUS/LSIL (the ALTS) 類選分流研究[3]。 研究結果建立了 hr-HPV 檢測作為 ASC-US 成本效益最好的分流方法， 支持其作為優先的管理選擇。 ALTS 資料庫積累了大量的宮頸癌相關資訊，

包括細胞學和陰道鏡特徵， HPV 相關的宮頸病變及其管理， ALTS 和其他臨床研究結果成為自 2001 年後 美國陰道鏡和子宮頸病理協會CCP)臨床管理法則發展的基礎[4]。

2. TBS 提供了系統的基於證據的宮頸癌篩查和管理所必需的構架。 TBS-2001 會議後， ASCCP 舉辦了共識會議， 調整管理策略使其符合 TBS 報告類別， 這次會議也是有意義的歷史事件， 因為這是首次將 TBS 報告術語、HPV 生物學和臨床管理相關聯協調[4]。

3. 基於 TBS 的關鍵原則， 標準化的術語已經發展至身體其他部位的細胞學包括甲狀腺， 胰腺和尿液細胞學。 TBS 的兩級術語 2014 年也被WHO、ASCCP 和美國病理學會推薦用於肛門及下生殖道HPV 相關鱗狀上皮病變的組織病理學報告[5-6]。

三

TBS-2014更新及第三版圖集發行

2014 年 TBS 進行第三次更新， 第三版圖集相伴誕生[7]。 TBS-2001 後的 10 多年裡 , 在宮頸癌篩查、預防和管理領域裡出現了一些改變 , 這些改變包括液基細胞學技術和HR-HPV 檢測的聯合應用、 HR-HPV 檢測可以單獨作為篩查宮頸癌的選擇、預防性 HPV 疫苗的批准和應用、宮頸癌篩查結果異常的臨床管理指南的更新 (2006 年和 2012 年 ) 及2014 年肛門及下生殖道鱗狀上皮病變組織病理學術語的改變[6， 8-9]。 基於這些變化 , 子宮頸細胞學的判讀技巧和對病變的定位將面臨更多的挑戰， 更新 TBS-2001， 細化其形態學標準， 修正及增加新的資訊成為2014年當務之急。

1

微小的術語改變：

① 良性表現的子宮內膜細胞的報告年齡更改為≥ 45 歲。 雖然在婦女月經期和月經的增殖期宮頸塗片中出現良性表現的宮內膜細胞是正常發現，

但在絕經後的婦女其存增加了宮內膜瘤變的可能， 考慮為異常。 TBS-1988 推薦對於絕經後的婦女宮頸塗片中出現宮內膜細胞 , 細胞學報告應提示有“細胞學良性表現”的宮內膜細胞 , 使臨床醫生警惕宮內膜異常的可能。 但在實際工作中細胞學實驗室常不清楚或不能確定婦女是否絕經， 因此在TBS-2001 更改為細胞學報告宮頸塗片中出現良性表現的宮內膜細胞的年齡≥ 40 歲 , 這樣可以最大可能包括所有絕經後的婦女。 TBS-2001 後， 經過 13 年的臨床實踐評價顯示出增加了對子宮內膜的檢查， 但對子宮內膜增生和癌的預測值顯著低於 TBS-2001 前。 經過文獻複習和臨床實踐評論 ,TBS-2014 更新為報告塗片中出現良性表現的宮內膜細胞的年齡≥ 45 歲， 並要求在報告的建議中指定絕經後的婦女需要做宮內檢查；

② 對於 LSIL 伴有幾個細胞提示 HSIL 者 , 不建立新的分類。偶爾可以遇到標本中細胞學特徵介於 LSIL除 外 HSIL 或LSIL-H。TBS-2014 取 消 術 語 LSIL-H，維 持 原本的 LSIL 和 HSIL2 級分類方案。原因是：增加術語 LSIL-H在本質上否定了 TBS2 級命名的有益方面 , 會導致實質上的 3 級系統。再者，現今的管理指南都用LSIL和 HSIL術語 [8-9], 2014WHO 組織病理學也推薦報告 LSIL 或 HSIL2 級分類[6]，無中間類別。任何新的模糊的細胞學術語都可能會導致臨床醫生的困惑和可能的不適當管理。對於不可能確定SIL 是 HSIL 還是 LSIL 的病例 , 可以有一個評 論解釋這種不確定的性質，也可採用 LSIL 和 ASC-H 兩個判讀結果。這表明 LSIL 確切存在，還有一些細胞提示 HSIL 的可能。這種更新對於≥ 25 歲的婦女管理指南沒有改變 ,LSIL 和 ASC-H的隨訪指南都是要做陰道鏡檢查和活檢。然而，對年輕患者(＜25歲)，LSIL 和 ASC-H 的隨訪指南是不同的，判讀結果僅 LSIL 不需做陰道鏡檢查，增加 ASC-H 需做陰道鏡檢查[9]。只有少數患者會出現這種介於中間的形態，經過全面仔細觀察大多數病例細胞形態學可以分成LSIL或HSIL。

2

內容的擴展和補充：

隨著實踐經驗的積累及變化，第三版 TBS 補充了標本品質判讀標準和非瘤變細胞類型，增加了對上皮細胞異常中疑難類型的描述及形態學鑒別。

① 標本品質評估：TBS-2014 基本維持TBS-2001 標本品質評估標準，但指出：A 對於有子宮頸的婦女，滿意的標本在液基製片中保存好的鱗狀上皮細胞量不應少於 5 000 個，在傳統塗片中不應少於 8 000 個；而對於放療或化療後、子宮切除後、絕經後萎縮的婦女塗片中的細胞量不必嚴格按此標準 , 如 : 在這類婦女的液基製片中保存好的鱗狀上皮細胞量不少於 2 000個就可判讀為滿意標本。因為即使這些婦女有宮頸 , 其解剖也發生了改變，實際上取到的是陰道的標本；B 滿意的標本需描述有無子宮頸管細胞和化生細胞，而對於萎縮性塗片確實難以區別化生細胞與外底層細胞 , 可以在注釋中說明；

②非瘤細胞改變：TBS-2014 版在未見上皮內病變細胞或惡性細胞 (NILM) 這一類型中提供了更全面的形態學變化類型 , 如：妊娠相關的形態學變化、輸卵管化生、角化反應等，及其與上皮細胞異常的形態學鑒別要點；

③ 上皮細胞異常：TBS-2014 版中維持鱗狀上皮細胞異常分 ASC、SIL 和鱗狀細胞癌。A.ASC 進一步分類為 ASCUS 和 ASC-H，強 調 型 ASC是對整個塗片而不是單個細胞的判讀，提出 HR-HPV 檢測結果有助於對 ASC 判讀的品質監控；B. 維持SIL分為LSIL和HSIL的 2 級分類法 , 並對疑難類型及其形態學鑒別進行了精細描述。由於近 20 年來取材工具的改進及宮頸腺癌對於鱗癌的相對增加 , 細胞學面臨更多腺細胞病變及其形態學鑒別的挑戰。TBS-2014 版中維持 TBS-2001版對腺細胞異常的分類，增加了腺細胞異常的形態學描述及鑒別；

④ 增加了發生宮頸癌危險的評估：子宮頸細胞學對於界定宮頸癌篩查和管理的危險閾值起重要作用。危險閾值決定著不同的篩查和管理措施選擇的間隔時間，決定著是否需要轉診陰道鏡或是治療。遵循使篩查所得到的利益最大化和盡可能減少篩查所造成的損害的概念 TBS-2014 以 2012 更新的子宮頸癌篩查結果異常的臨床管理指南為構架，指導理解不同的篩查異常結果發生宮頸癌的危險及其管理。

3

相關的輔助檢測及技術的更新：

① 在過去 10 年裡，幾項新的子宮頸細胞學電腦自動篩查技術通過美國 FDA認證 , 其中包括“定位指導篩查”技術。自動篩查技術可能增加細胞學篩查的敏感性和特異性。此外 , 隨著 HPV 疫苗廣泛應用 ,HSIL 必定減少 , 對於小概率事件較敏感的自動篩查技術可能在基於形態學的篩查和分流中扮演重要角色；

② 自 TBS-2001 以來，輔助子宮頸細胞學檢測研究已經改變 , 對不能明確的細胞學結果 HPV 檢測分流管理的方法已經建立。TBS-2014 版中的相關輔助檢測報告方案是指HPV 檢測方案及 hr-HPV 感染引致的細胞週期異常標誌物如 p16、ProExC 和 Ki67 的免疫細胞化學標記。

隨著HPV檢測在宮頸癌篩查中的應用，出現了一些誇大子宮頸細胞學終結的聲音。但目前世界範圍內子宮頸細胞學仍居重要的地位，有規則的細胞學檢查仍是篩查選擇的方法；加之與HPV檢測相比高的特異性及對發生宮頸癌危險的較明確分層，可以與HPV檢測聯合應用及用於HPV陽性結果的類選分流。新版TBS更精細的判讀標準描述及廣泛的插圖，包含更多HPV生物學和發病機理的討論及現今推薦的管理措施論述，是當前乃至步入HPV疫苗時代的子宮頸細胞學及子宮頸癌篩查的寶貴資源。

參考文獻【略】

並要求在報告的建議中指定絕經後的婦女需要做宮內檢查；

② 對於 LSIL 伴有幾個細胞提示 HSIL 者 , 不建立新的分類。偶爾可以遇到標本中細胞學特徵介於 LSIL除 外 HSIL 或LSIL-H。TBS-2014 取 消 術 語 LSIL-H，維 持 原本的 LSIL 和 HSIL2 級分類方案。原因是：增加術語 LSIL-H在本質上否定了 TBS2 級命名的有益方面 , 會導致實質上的 3 級系統。再者，現今的管理指南都用LSIL和 HSIL術語 [8-9], 2014WHO 組織病理學也推薦報告 LSIL 或 HSIL2 級分類[6]，無中間類別。任何新的模糊的細胞學術語都可能會導致臨床醫生的困惑和可能的不適當管理。對於不可能確定SIL 是 HSIL 還是 LSIL 的病例 , 可以有一個評 論解釋這種不確定的性質，也可採用 LSIL 和 ASC-H 兩個判讀結果。這表明 LSIL 確切存在，還有一些細胞提示 HSIL 的可能。這種更新對於≥ 25 歲的婦女管理指南沒有改變 ,LSIL 和 ASC-H的隨訪指南都是要做陰道鏡檢查和活檢。然而，對年輕患者(＜25歲)，LSIL 和 ASC-H 的隨訪指南是不同的，判讀結果僅 LSIL 不需做陰道鏡檢查，增加 ASC-H 需做陰道鏡檢查[9]。只有少數患者會出現這種介於中間的形態，經過全面仔細觀察大多數病例細胞形態學可以分成LSIL或HSIL。

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內容的擴展和補充：

隨著實踐經驗的積累及變化，第三版 TBS 補充了標本品質判讀標準和非瘤變細胞類型，增加了對上皮細胞異常中疑難類型的描述及形態學鑒別。

① 標本品質評估：TBS-2014 基本維持TBS-2001 標本品質評估標準，但指出：A 對於有子宮頸的婦女，滿意的標本在液基製片中保存好的鱗狀上皮細胞量不應少於 5 000 個，在傳統塗片中不應少於 8 000 個；而對於放療或化療後、子宮切除後、絕經後萎縮的婦女塗片中的細胞量不必嚴格按此標準 , 如 : 在這類婦女的液基製片中保存好的鱗狀上皮細胞量不少於 2 000個就可判讀為滿意標本。因為即使這些婦女有宮頸 , 其解剖也發生了改變，實際上取到的是陰道的標本；B 滿意的標本需描述有無子宮頸管細胞和化生細胞，而對於萎縮性塗片確實難以區別化生細胞與外底層細胞 , 可以在注釋中說明；

②非瘤細胞改變：TBS-2014 版在未見上皮內病變細胞或惡性細胞 (NILM) 這一類型中提供了更全面的形態學變化類型 , 如：妊娠相關的形態學變化、輸卵管化生、角化反應等，及其與上皮細胞異常的形態學鑒別要點；

③ 上皮細胞異常：TBS-2014 版中維持鱗狀上皮細胞異常分 ASC、SIL 和鱗狀細胞癌。A.ASC 進一步分類為 ASCUS 和 ASC-H，強 調 型 ASC是對整個塗片而不是單個細胞的判讀，提出 HR-HPV 檢測結果有助於對 ASC 判讀的品質監控；B. 維持SIL分為LSIL和HSIL的 2 級分類法 , 並對疑難類型及其形態學鑒別進行了精細描述。由於近 20 年來取材工具的改進及宮頸腺癌對於鱗癌的相對增加 , 細胞學面臨更多腺細胞病變及其形態學鑒別的挑戰。TBS-2014 版中維持 TBS-2001版對腺細胞異常的分類，增加了腺細胞異常的形態學描述及鑒別；

④ 增加了發生宮頸癌危險的評估：子宮頸細胞學對於界定宮頸癌篩查和管理的危險閾值起重要作用。危險閾值決定著不同的篩查和管理措施選擇的間隔時間，決定著是否需要轉診陰道鏡或是治療。遵循使篩查所得到的利益最大化和盡可能減少篩查所造成的損害的概念 TBS-2014 以 2012 更新的子宮頸癌篩查結果異常的臨床管理指南為構架，指導理解不同的篩查異常結果發生宮頸癌的危險及其管理。

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相關的輔助檢測及技術的更新：

① 在過去 10 年裡，幾項新的子宮頸細胞學電腦自動篩查技術通過美國 FDA認證 , 其中包括“定位指導篩查”技術。自動篩查技術可能增加細胞學篩查的敏感性和特異性。此外 , 隨著 HPV 疫苗廣泛應用 ,HSIL 必定減少 , 對於小概率事件較敏感的自動篩查技術可能在基於形態學的篩查和分流中扮演重要角色；

② 自 TBS-2001 以來，輔助子宮頸細胞學檢測研究已經改變 , 對不能明確的細胞學結果 HPV 檢測分流管理的方法已經建立。TBS-2014 版中的相關輔助檢測報告方案是指HPV 檢測方案及 hr-HPV 感染引致的細胞週期異常標誌物如 p16、ProExC 和 Ki67 的免疫細胞化學標記。

隨著HPV檢測在宮頸癌篩查中的應用，出現了一些誇大子宮頸細胞學終結的聲音。但目前世界範圍內子宮頸細胞學仍居重要的地位，有規則的細胞學檢查仍是篩查選擇的方法；加之與HPV檢測相比高的特異性及對發生宮頸癌危險的較明確分層，可以與HPV檢測聯合應用及用於HPV陽性結果的類選分流。新版TBS更精細的判讀標準描述及廣泛的插圖，包含更多HPV生物學和發病機理的討論及現今推薦的管理措施論述，是當前乃至步入HPV疫苗時代的子宮頸細胞學及子宮頸癌篩查的寶貴資源。

參考文獻【略】