作者: 向飛
丹麥靈北製藥於2017年11月底發佈通告稱， 該公司研發與申報的新型抗抑鬱藥氫溴酸伏硫西汀（英文名Vortioxetine Hydrobromide， 下文簡稱“伏硫西汀”）片日前獲得CFDA批准上市，
除伏硫西汀外， 2010年以來， FDA批准的抗抑鬱藥還包括維拉佐酮（英文名vilazodone， 商品名Viibryd）與左旋米那普侖（英文名Levomilnacipran， 商品名Fetzima）。 2016年加拿大心境和焦慮治療指導組（CNMAT）推薦將伏硫西汀用於MDD的一線治療， 推薦將維拉佐酮與左旋米那普侖用於MDD的二線治療。
抗抑鬱新藥簡介
抗抑鬱新藥的優勢與劣勢
安慰劑對照臨床試驗結果顯示， 伏硫西汀、左米那普侖與維拉佐酮均可顯著改善MDD患者的抑鬱症狀。 雖然三種藥物上市前臨床試驗均有成有敗， 但並未影響這些產品獲得FDA、EMA等機構的上市許可。 而安慰劑效應導致“部分安慰劑對照試驗未達臨床終點”成為抗抑鬱藥臨床實驗中較為常見的現象之一。
伏硫西汀通過抑制5-HT的重攝取而增強5-HT能活性， 並對不同的5-HT受體亞型產生激動與/或拮抗作用， 從而具有多重的抗抑鬱作用。 除了能改善MDD的相關症狀， 伏硫西汀還能提高MDD患者的認知功能， 並可用于預防MDD復發。 噁心是伏硫西汀臨床試驗中最常見的不良反應。
左米那普是一種SNRI類抗抑鬱藥， 臨床試驗證實其對MDD患者功能性損傷與抑鬱症狀的改善效果均優於安慰劑對照（表2）。 另有事後分析結果顯示左米那普侖能改善MDD患者的動力與精力得分。 噁心是該藥臨床試驗中最常見的不良反應， 但與伏硫西汀不同的是， 左米那普侖停藥時需要逐漸降低劑量， 以避免撤藥反應。
維拉佐酮是一種SSRI與5-HT1A受體部分激動劑， 臨床試驗證實該藥除了能改善MDD患者的抑鬱症狀（表2）， 還尤其適用于治療合併高焦慮水準的抑鬱患者。
機遇：日益嚴峻的抑鬱症發病形勢和已有抗抑鬱藥的不足
WHO於2017年1月更新的資訊指出，各年齡段共有3億多人患有抑鬱症。其中，MDD是抑鬱症中最常見的類型，其全球點患病率與匯總年度發病率分別為4.7%與3.0%。就中國而言，2013年Gu L.等人的系統性評價與Meta-分析結果顯示，中國MDD的當前患病率、12月患病率與終身患病率依次為1.6%、2.3%與3.3%，女性患病率高於男性（2.1%、1.3%）。全球疾病負擔2013研究發現，在中國，抑鬱症所致的傷殘調整壽命年（DALYs）為697.6/10萬。
WHO于2017年1月更新的資料指出，全球每年約80萬人因抑鬱自殺，在15~29歲人群致死原因中自殺列第2名。
隨著生活節奏的加快與壓力的加大，包括抑鬱症在內的精神障礙日益呈現出流行態勢，成為各國公共衛生體系的沉重負擔。為了發展我國的精神衛生事業，規範精神衛生服務，維護精神障礙患者的合法權益，2012年11月，國家衛生和計劃生育委員會頒佈了《中華人民共和國精神衛生法（中華人民共和國主席令第62號）》，並於2013年5月1日起施行。此外，2017年頒佈施行的新版國家醫保目錄幾乎覆蓋了目前國內市場的所有抗抑鬱藥，進一步體現了國家與政府對國民精神衛生的重視。
抑鬱症日益嚴峻的發病形式拉動了抗抑鬱藥市場的逐年增長。靈北製藥在伏硫西汀獲CFDA批准的公告中稱，目前中國已經成長為世界第二大醫藥消費市場，其中，抗抑鬱用藥的市場規模位居全球第五位元，約占全球市場的5%左右。從2010-2016年，國內抗抑鬱用藥的市場規模年平均增長19%，2016年達到人民幣44億元左右。
此外，雖然目前已有數十種藥物可用於治療抑鬱症，但這些藥物對50%的患者無效，而2/3的患者治療後症狀未緩解，患者個體差異性顯著。而且，這些抗抑鬱藥治療後復發率高，且會引起失眠、性功能障礙與體重波動等治療相關性不良反應。挑戰：抗抑鬱藥品種間競爭激烈
以帕羅西汀為代表的SSRIs與以度洛西汀為代表的SNRIs在中國有著較長的臨床應用史，獲得了廣大醫師與患者的普遍認可，在抗抑鬱藥物市場上佔有很大份額（表3、圖1）。
國內外市場的SSRIs與SNRIs專利均已過期，充斥著廉價的仿製藥，價格優勢使其在與專利藥的競爭中處於有利地位。伏硫西汀、左米那普侖與維拉佐酮缺由於乏足夠數量及規模的與已上市抗抑鬱藥進行比較的頭對頭臨床試驗，多篇文獻均認可三者的臨床有效性與其他SSRIs或SNRIs相當。雖然REVIVE試驗證實伏硫西汀對MDD患者社會功能（MADRS）的改善效果優於阿戈美拉汀，但阿戈美拉汀的作用機制不涉及神經遞質的重攝取，因此REVIVE試驗並未能構成伏硫西汀與SSRIs或SNRIs的優勢。伏硫西汀、左米那普侖與維拉佐酮應該如何依靠自身在臨床試驗中表現出的優勢，在仿製藥大行其道的抗抑鬱藥市場後來居上，的確是一個重大的挑戰。這或許也是左米那普侖與維拉佐酮上市後市場表現差強人意的原因之一（圖2）。
圖1 2016年樣本醫院內各作用機制抗抑鬱藥的用藥金額（億元）
圖2 2014~2016年抗抑鬱新藥的全球銷售額
從上圖可以看出，雖然伏硫西汀最晚上市，但借助於靈北製藥在精神障礙疾病領域的高度專一性以及武田製藥強大的銷售團隊，2016年伏硫西汀的銷售額已經全面趕超2011年上市的維拉佐酮與同一年上市的左米那普侖。
截止2017年12月20日，已有近30餘家國內企業獲得了伏硫西汀的臨床試驗許可（申報名稱“沃替西汀”），雖然進口產品獲批對國內企業申報計畫存在著多方面的影響，但勢必有企業將繼續推進伏硫西汀的研發與申報。維拉佐酮與左米那普侖尚未獲准進口，兩者的申報熱度略遜於伏硫西汀，但同樣異常激烈（表4）。
伏硫西汀、左米那普侖與維拉佐酮在中國無化合物專利保護，或化合物專利即將到期（表5）。雖然晶型專利與用途專利有效地延長了原研藥在中國的壟斷期。但替格瑞諾、卡格列淨等數個國外重磅產品在中國的晶型專利在國內企業的請求下被宣告無效，體現出國內企業已經意識到專利無效在市場爭奪的重要性，也為後續的可能的專利無效申請提供了寶貴的經驗。
結束語
2003年4月1日，一代影視巨星張國榮因抑鬱症自殺，留給廣大影迷無盡的遺憾和傷痛。近年來，名人因抑鬱症而自殺的事件屢見不鮮，人們逐步認識到抑鬱症的威力。SSRIs與SNRIs是目前國內主流的抗抑鬱藥，為提高抑鬱症患者的生活品質做出了巨大的貢獻。但由於抗抑鬱治療存在的個體差異性，並非所有患者均可採用SSRIs或SNRIs控制其抑鬱症狀，並且這兩類藥物的不良反應也限制了各自的臨床應用，因此抗抑鬱領域仍然存在巨大的臨床需求未被滿足。
伏硫西汀、左米那普侖與維拉佐酮是FDA自2010年以來批准的3種抗抑鬱新藥，在臨床試驗中均體現出一定的優點，為抑鬱症患者提供了新的治療選擇。然而3種藥物如何在滿是廉價仿製藥的抗抑鬱藥市場佔據一席之地，還取決於公司採取的銷售措施。
機遇：日益嚴峻的抑鬱症發病形勢和已有抗抑鬱藥的不足
WHO於2017年1月更新的資訊指出，各年齡段共有3億多人患有抑鬱症。其中，MDD是抑鬱症中最常見的類型，其全球點患病率與匯總年度發病率分別為4.7%與3.0%。就中國而言，2013年Gu L.等人的系統性評價與Meta-分析結果顯示，中國MDD的當前患病率、12月患病率與終身患病率依次為1.6%、2.3%與3.3%，女性患病率高於男性（2.1%、1.3%）。全球疾病負擔2013研究發現，在中國，抑鬱症所致的傷殘調整壽命年（DALYs）為697.6/10萬。
WHO于2017年1月更新的資料指出，全球每年約80萬人因抑鬱自殺，在15~29歲人群致死原因中自殺列第2名。
隨著生活節奏的加快與壓力的加大，包括抑鬱症在內的精神障礙日益呈現出流行態勢，成為各國公共衛生體系的沉重負擔。為了發展我國的精神衛生事業，規範精神衛生服務，維護精神障礙患者的合法權益，2012年11月，國家衛生和計劃生育委員會頒佈了《中華人民共和國精神衛生法（中華人民共和國主席令第62號）》，並於2013年5月1日起施行。此外，2017年頒佈施行的新版國家醫保目錄幾乎覆蓋了目前國內市場的所有抗抑鬱藥，進一步體現了國家與政府對國民精神衛生的重視。
抑鬱症日益嚴峻的發病形式拉動了抗抑鬱藥市場的逐年增長。靈北製藥在伏硫西汀獲CFDA批准的公告中稱，目前中國已經成長為世界第二大醫藥消費市場，其中，抗抑鬱用藥的市場規模位居全球第五位元，約占全球市場的5%左右。從2010-2016年，國內抗抑鬱用藥的市場規模年平均增長19%，2016年達到人民幣44億元左右。
此外，雖然目前已有數十種藥物可用於治療抑鬱症，但這些藥物對50%的患者無效，而2/3的患者治療後症狀未緩解，患者個體差異性顯著。而且，這些抗抑鬱藥治療後復發率高，且會引起失眠、性功能障礙與體重波動等治療相關性不良反應。挑戰：抗抑鬱藥品種間競爭激烈
以帕羅西汀為代表的SSRIs與以度洛西汀為代表的SNRIs在中國有著較長的臨床應用史，獲得了廣大醫師與患者的普遍認可，在抗抑鬱藥物市場上佔有很大份額（表3、圖1）。
國內外市場的SSRIs與SNRIs專利均已過期，充斥著廉價的仿製藥，價格優勢使其在與專利藥的競爭中處於有利地位。伏硫西汀、左米那普侖與維拉佐酮缺由於乏足夠數量及規模的與已上市抗抑鬱藥進行比較的頭對頭臨床試驗，多篇文獻均認可三者的臨床有效性與其他SSRIs或SNRIs相當。雖然REVIVE試驗證實伏硫西汀對MDD患者社會功能（MADRS）的改善效果優於阿戈美拉汀，但阿戈美拉汀的作用機制不涉及神經遞質的重攝取，因此REVIVE試驗並未能構成伏硫西汀與SSRIs或SNRIs的優勢。伏硫西汀、左米那普侖與維拉佐酮應該如何依靠自身在臨床試驗中表現出的優勢，在仿製藥大行其道的抗抑鬱藥市場後來居上，的確是一個重大的挑戰。這或許也是左米那普侖與維拉佐酮上市後市場表現差強人意的原因之一（圖2）。
圖1 2016年樣本醫院內各作用機制抗抑鬱藥的用藥金額（億元）
圖2 2014~2016年抗抑鬱新藥的全球銷售額
從上圖可以看出，雖然伏硫西汀最晚上市，但借助於靈北製藥在精神障礙疾病領域的高度專一性以及武田製藥強大的銷售團隊，2016年伏硫西汀的銷售額已經全面趕超2011年上市的維拉佐酮與同一年上市的左米那普侖。
截止2017年12月20日，已有近30餘家國內企業獲得了伏硫西汀的臨床試驗許可（申報名稱“沃替西汀”），雖然進口產品獲批對國內企業申報計畫存在著多方面的影響，但勢必有企業將繼續推進伏硫西汀的研發與申報。維拉佐酮與左米那普侖尚未獲准進口，兩者的申報熱度略遜於伏硫西汀，但同樣異常激烈（表4）。
伏硫西汀、左米那普侖與維拉佐酮在中國無化合物專利保護，或化合物專利即將到期（表5）。雖然晶型專利與用途專利有效地延長了原研藥在中國的壟斷期。但替格瑞諾、卡格列淨等數個國外重磅產品在中國的晶型專利在國內企業的請求下被宣告無效，體現出國內企業已經意識到專利無效在市場爭奪的重要性，也為後續的可能的專利無效申請提供了寶貴的經驗。
結束語
2003年4月1日，一代影視巨星張國榮因抑鬱症自殺，留給廣大影迷無盡的遺憾和傷痛。近年來，名人因抑鬱症而自殺的事件屢見不鮮，人們逐步認識到抑鬱症的威力。SSRIs與SNRIs是目前國內主流的抗抑鬱藥，為提高抑鬱症患者的生活品質做出了巨大的貢獻。但由於抗抑鬱治療存在的個體差異性，並非所有患者均可採用SSRIs或SNRIs控制其抑鬱症狀，並且這兩類藥物的不良反應也限制了各自的臨床應用，因此抗抑鬱領域仍然存在巨大的臨床需求未被滿足。
伏硫西汀、左米那普侖與維拉佐酮是FDA自2010年以來批准的3種抗抑鬱新藥，在臨床試驗中均體現出一定的優點，為抑鬱症患者提供了新的治療選擇。然而3種藥物如何在滿是廉價仿製藥的抗抑鬱藥市場佔據一席之地，還取決於公司採取的銷售措施。