作者: 司鐵
過去的三十年中， 利用基因組學成功確定了一些新的藥物靶點， 但是藥物研發的整體臨床療效一直表現平平， 這很大程度上是由於疾病的異質性和患者的個體差異。
基因組學之前的藥物研發
20世紀中旬， 小分子藥物發現往往是通過動物、器官、組織水準的表型篩選， 如抗生素的研發。
1970後， 整個藥物研發效率開始下降。 大家更加傾向於理解假定藥物或者靶標的生理功能和結構性質， 研發更加趨向於合理。
接下來幾十年， 研發的中心逐漸放在了功能基因上， 將具有特定生理活性蛋白作為靶點， 例如ACE抑制劑(血管緊張素轉換酶)的開發。 1990年後由於缺乏足夠的新藥靶點， 研發陷入一個後繼無力的階段， 略顯疲軟。 這個時期， 生物技術和電腦技術的蓬勃發展，
基因組學技術的發展
1、表達序列標籤ESTs (expressed sequence tags)：從特定狀態的組織或細胞中分離mRNA， 將mRNA逆轉錄成cDNA亞克隆到載體中， 利用載體上的引物對插入片段測序， 測序出來的片段結果即稱為表達序列標籤。
EST分析不僅能夠檢測這些基因表達的差異，
通過對理想的的基因(如成藥性好或者僅在特定組織器官中表達)進行選擇克隆和功能分析， 如果有潛力的話， 可以進行高通路篩選和藥物合理的設計。
通過表達序列標籤分析對疾病相關的基因和通路， 藥物的焦點開始從緩解症狀到針對疾病的潛在機制， 帶來了更多的潛在作用靶點， 解決了1990年後由於靶點發現數目下降而導致藥物研發數量下降的危機。
2、GWAS (Genome-wide association study)全基因組關聯分析， 從人類全基因組範圍內找出存在的序列變異， 即單核苷酸多態性(SNP)， 從中篩選出與疾病相關的SNPs。
通過GWAS技術確認常見疾病的基因組資訊， 可以提供關於疾病基因資訊和相關疾病機制，
2007到2012年， 近2000個複雜疾病的特徵的發現， 促成了近2000個新的潛在先導化合物的發現。
最後一個階段：精准醫療轉化， 通過基因組、蛋白質組等組學技術和醫學前沿技術，
首要是通過更成功的臨床前模型來進行初始目標驗證， 然後通過研究一系列單基因的功能喪失性突變和功能獲得性突變的表觀變化， 可以得到一個假設的療效或者是由於特定基因產物調控帶來的毒性。
代表例子：PCSK9是一種分泌型絲氨酸蛋白酶， 可導致肝細胞表面LDL受體(LDL-R)減少， 進而使肝細胞對LDL-C顆粒清除能力下降。 PCSK9基因功能獲得性突變可導致LDL-C大幅度升高和冠心病性死亡；而PCSK9基因功能性丟失突變則使LDL-C降低28%， 15年內心血管事件死亡和心肌梗死的危險降低88%。
精准醫療在藥物發展中的運用 - 腫瘤篇
隨著腫瘤特異性的標誌物被發現用作潛在藥物靶點， 腫瘤的個性醫療變得越來越現實。
首先獲得腫瘤細胞(切除固體腫瘤、血癌樣本、循環系統中的腫瘤細胞)，然後通過伴隨診斷、下一代測序技術、基因表達譜和蛋白質組學等，增強對於腫瘤生物標記物的認識。
基於通路的靶向治療
基於信號通路的靶向療法依靠現有的特異性腫瘤的基本生物學知識，發現促進腫瘤增殖和生存信號通路中重要的調控因數，調控維持腫瘤存活必須的蛋白，也就是我們常說的蛋白激酶抑制劑。例如第一個小分子激酶抑制劑伊馬替尼(格列衛；諾華)，靶向慢性粒細胞白血病(CML)中的融合基因BCR-ABL活性蛋白產物、肥大/幹細胞生長因數受體KIT基因的功能獲得性突變和在胃腸道間質瘤(GIST)中血小板衍生的生長因數受體‑α (PDGFRα)。
靶向療法廣泛用於腫瘤治療中，但是腫瘤細胞可以通過靶蛋白的突變和其他代償性通路來躲避殺傷。腫瘤耐藥和關鍵蛋白突變的研究促進了下一代激酶抑制劑和靶向治療方法的發展。如第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑Osimertinib，針對於T790M突變。
免疫治療
儘管免疫系統有能力檢測並消滅癌細胞，但是內源性腫瘤細胞和腫瘤微環境的改變可以説明腫瘤躲避免疫系統的殺傷。
免疫療法的目的是增強免疫細胞對於腫瘤細胞免疫應答。包括腫瘤疫苗、過繼性T細胞療法(ACT)、免疫檢查點抑制劑療法、嵌合抗原受體T細胞治療(CART)……
免疫檢查點抑制劑：正常情況下，人體的免疫檢查點可防止過度免疫。然而腫瘤細胞的過度啟動檢查點促進腫瘤的免疫逃逸，例如通過調節T細胞程式性死亡蛋白1 (PD1)、細胞程式性死亡配體1 (PDL1)和細胞毒性T淋巴細胞抗原4 (CTLA4)。
長期臨床試驗表明，使用免疫檢查點抑制劑後，非小細胞肺癌2年生存率和5年生存分別高達37%和16%，比14.5%和4.9%的標準治療有了顯著提升。
然而，由於腫瘤的複雜性生物學，其他腫瘤介導的免疫抑制機制尚不明確，僅僅只有少數腫瘤患者具有回應，最終將決定未來的方向是免疫療法與其他策略相結合。
嵌合抗原受體T細胞療法(CAR-T)
在惡性B細胞瘤臨床實驗中最為有效 ‑ 通過靶向腫瘤相關B淋巴細胞抗原CD19。
8月31日，美國FDA批准了第一個基因治療方法CAR-T細胞藥物Kymriah批准上市，用於治療難治反復性B細胞前體急性淋巴性白血病。10月19日FDA又批准了全球第二個CAR-T療法Yescarta上市，兩個藥物都是靶向CD19的CAR-T療法。
針對於不同腫瘤相關抗原分子如上皮細胞粘附分子(EpCAM)、HER2、磷脂醯肌醇蛋白聚糖3 (GPC3)、GD2和黏蛋白1 (MUC1)相關的臨床實驗也正在如火如荼進行開展，包括多種腫瘤類型，如食管、胰腺、前列腺、肺和肝癌症(NCT02723942、NCT03013712、NCT02713984和NCT02617134)。
精准醫療在藥物發展中的運用 - 癲癇篇
隨著基因發現和良好的體外實驗動物模型的快速發展，癲癇成為了精准醫療最佳的模型。
癲癇是一種常見的神經系統疾病，特徵為反復發作、自發性發作，由於神經元的過度興奮和神經元網路超同步，頻率和嚴重程度不同。癲癇患者個體差異性大，臨床表現和病因複雜，即使超過24種癲癇藥物已經上市，三分之一的患者得不到有效控制。
近年來，隨著大規模罕見、嚴重癲癇病的測序發展，在發現新的致病基因上取到了很大突破，為藥物的篩選提供一個契機(篇幅有限，對更多資訊感興趣的讀者可閱讀文獻1)。
總結
由於患者潛在發病多樣性的問題，候選藥物往往由於整體臨床療效不佳，導致了藥物研發上的失敗。利用基因和基因組相關技術，我們可以將整體臨床患者群體根據機制上的差異分成不同亞群，從而提升小分子的臨床療效。
精准醫療在腫瘤的藥物研發領域發揮著舉足輕重的作用，之外，精准醫療還促進了針對特異性病人的個性化藥物研發、更多基於疾病不同潛在發病機制的臨床試驗。
如今，除了針對於明確特異性的靶點，臨床試驗對象也偏向於有廣泛病因的疾病患者，從而找到疾病的多種潛在發病機制。
當然，精准醫學在其他疾病領域還屬於起步階段，尤其是那些在少數患者特異的基因突變的疾病。但是從發展的潮流來看，精准醫療已經成為了藥物研發的助推器，我們也將更加接近疾病的真相。
首先獲得腫瘤細胞(切除固體腫瘤、血癌樣本、循環系統中的腫瘤細胞)，然後通過伴隨診斷、下一代測序技術、基因表達譜和蛋白質組學等，增強對於腫瘤生物標記物的認識。
基於通路的靶向治療
基於信號通路的靶向療法依靠現有的特異性腫瘤的基本生物學知識，發現促進腫瘤增殖和生存信號通路中重要的調控因數，調控維持腫瘤存活必須的蛋白，也就是我們常說的蛋白激酶抑制劑。例如第一個小分子激酶抑制劑伊馬替尼(格列衛；諾華)，靶向慢性粒細胞白血病(CML)中的融合基因BCR-ABL活性蛋白產物、肥大/幹細胞生長因數受體KIT基因的功能獲得性突變和在胃腸道間質瘤(GIST)中血小板衍生的生長因數受體‑α (PDGFRα)。
靶向療法廣泛用於腫瘤治療中，但是腫瘤細胞可以通過靶蛋白的突變和其他代償性通路來躲避殺傷。腫瘤耐藥和關鍵蛋白突變的研究促進了下一代激酶抑制劑和靶向治療方法的發展。如第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑Osimertinib，針對於T790M突變。
免疫治療
儘管免疫系統有能力檢測並消滅癌細胞，但是內源性腫瘤細胞和腫瘤微環境的改變可以説明腫瘤躲避免疫系統的殺傷。
免疫療法的目的是增強免疫細胞對於腫瘤細胞免疫應答。包括腫瘤疫苗、過繼性T細胞療法(ACT)、免疫檢查點抑制劑療法、嵌合抗原受體T細胞治療(CART)……
免疫檢查點抑制劑：正常情況下，人體的免疫檢查點可防止過度免疫。然而腫瘤細胞的過度啟動檢查點促進腫瘤的免疫逃逸，例如通過調節T細胞程式性死亡蛋白1 (PD1)、細胞程式性死亡配體1 (PDL1)和細胞毒性T淋巴細胞抗原4 (CTLA4)。
長期臨床試驗表明，使用免疫檢查點抑制劑後，非小細胞肺癌2年生存率和5年生存分別高達37%和16%，比14.5%和4.9%的標準治療有了顯著提升。
然而，由於腫瘤的複雜性生物學，其他腫瘤介導的免疫抑制機制尚不明確，僅僅只有少數腫瘤患者具有回應，最終將決定未來的方向是免疫療法與其他策略相結合。
嵌合抗原受體T細胞療法(CAR-T)
在惡性B細胞瘤臨床實驗中最為有效 ‑ 通過靶向腫瘤相關B淋巴細胞抗原CD19。
8月31日，美國FDA批准了第一個基因治療方法CAR-T細胞藥物Kymriah批准上市，用於治療難治反復性B細胞前體急性淋巴性白血病。10月19日FDA又批准了全球第二個CAR-T療法Yescarta上市，兩個藥物都是靶向CD19的CAR-T療法。
針對於不同腫瘤相關抗原分子如上皮細胞粘附分子(EpCAM)、HER2、磷脂醯肌醇蛋白聚糖3 (GPC3)、GD2和黏蛋白1 (MUC1)相關的臨床實驗也正在如火如荼進行開展，包括多種腫瘤類型，如食管、胰腺、前列腺、肺和肝癌症(NCT02723942、NCT03013712、NCT02713984和NCT02617134)。
精准醫療在藥物發展中的運用 - 癲癇篇
隨著基因發現和良好的體外實驗動物模型的快速發展，癲癇成為了精准醫療最佳的模型。
癲癇是一種常見的神經系統疾病，特徵為反復發作、自發性發作，由於神經元的過度興奮和神經元網路超同步，頻率和嚴重程度不同。癲癇患者個體差異性大，臨床表現和病因複雜，即使超過24種癲癇藥物已經上市，三分之一的患者得不到有效控制。
近年來，隨著大規模罕見、嚴重癲癇病的測序發展，在發現新的致病基因上取到了很大突破，為藥物的篩選提供一個契機(篇幅有限，對更多資訊感興趣的讀者可閱讀文獻1)。
總結
由於患者潛在發病多樣性的問題，候選藥物往往由於整體臨床療效不佳，導致了藥物研發上的失敗。利用基因和基因組相關技術，我們可以將整體臨床患者群體根據機制上的差異分成不同亞群，從而提升小分子的臨床療效。
精准醫療在腫瘤的藥物研發領域發揮著舉足輕重的作用，之外，精准醫療還促進了針對特異性病人的個性化藥物研發、更多基於疾病不同潛在發病機制的臨床試驗。
如今，除了針對於明確特異性的靶點，臨床試驗對象也偏向於有廣泛病因的疾病患者，從而找到疾病的多種潛在發病機制。
當然，精准醫學在其他疾病領域還屬於起步階段，尤其是那些在少數患者特異的基因突變的疾病。但是從發展的潮流來看，精准醫療已經成為了藥物研發的助推器，我們也將更加接近疾病的真相。