作者：東華帝君
美國藥審中心CDER (Center for Drug Evaluation and Research)， 伴隨著FDA的成長， 已成為美國FDA乃至全球最負盛名、最具權威的藥品審評中心， 且通過不斷提升各個方面的職能， 在業界已然成為風向標， 被各國藥審機構所學習採納， 被藥物研發人員即時跟蹤解讀， 真正成為了藥學工作者在日常工作中不可或缺的一部分。
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CDER演變歷史
1902年， 美國“化學局”(Bureau of Chemistry)組建藥品實驗室(實驗室主管為法國Smith Kline的首席藥劑師Lyman Frederic Kebler)；
1908年， 藥品實驗室經歷第一次重組， 更名為藥品處(Drug Division)， 下設4個實驗室， 分別為藥品檢查實驗室、合成成品實驗室、提煉油實驗室、藥理學實驗室；
1914年， 藥品處新增生藥學實驗室；
1916年， 藥品處成立了專門調查藥品錯誤及虛假標識的辦公室；
1923年， 成立“藥品控制辦公室”(Office of Drug Control)代替了藥品處和成立不久即被取消的藥品管理辦公室；
1935年， 再次更名為藥品處， 其下分別為化學組、合作組、醫學組和獸藥組；
1955年， 由於公民諮詢委員會的建議， 藥品處開始大調整；
1957年， 改組為“醫藥局”(Bureau of Medicine)， 主管為Albert Holland， 下屬部門逐漸形成， 分別為新藥組、藥品及器材組、獸藥組、醫用抗生素組和研究參考組；
1969年， 改組為“藥品局”(Bureau of Drugs)；
1974年， 藥品局重組為7個辦公室：計畫評價辦、執法辦、資訊系統辦、生物測定&流行病辦， 製藥研究試驗辦、藥品專論辦和新藥評價辦；
1983年， 藥品局與“生物製品局”(Bureau of Biologies)合為“國家藥品及生物製品中心”(NCDB)， 該中心在1987年分出CDER (Centerfor Drug Evaluation and Research)；
1994年，
1995年起， CDER經歷了一次大範圍的機構重組， 除了一些辦公室的分離與獨立， 又下設9個新的辦公室， 如藥品評價辦公室、新藥辦公室、臨床藥理與生物製藥辦公室， 等。
......
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CDER組織結構
如上所述， 如今CDER已成為美國FDA最大的一個審評中心， 它是監督《食品、藥品和化妝品法》中定義的大多數藥品的部門， 負責審評新藥和非專利藥品的申請， 為藥品生產管理美國cGMP規則， 確定哪些藥物需要醫生的處方， 監視批准藥品的廣告， 並收集和分析已在市場上有關藥品的安全資料。 隨著藥審工作的不斷細化， 如今CDER已下設多個部門， 如中心主任辦公室、諮詢委員會、合規辦公室、仿製藥辦公室、醫學政策辦公室、新藥辦公室、監測及流行病學辦公室、轉化科學辦公室等等。
圖1：美國CDER組織架構
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CDER的12個辦公室簡介
中心主任辦公室 Office of the Center Director (OCD)
OCD辦公室由各大委員會委員、與藥品管控相關的CSS職員、與藥品緊急協調工作相關的CTECS職員和專業事務及利益相關者組成， 他們的職能分佈於CDER所涉及的全部範圍，
溝通交流辦公室 Office of Communications (OCOMM)
OCOMM是溝通交流人用藥物資訊的主要來源， 擁有近100名員工， 包括衛生健康專業人員、溝通專家和網路平面設計師。 該部門主要為中心提供戰略溝通交流建議， 制定協調總體的公共宣傳倡議和教育活動， 提供藥品安全資訊于患者、醫護人員， 建立內外部合作的夥伴關係等等。 OCOMM下屬部門為“Division of Drug Information”、“Division of Health Communications”、“Division of Online Communications”。
合規性辦公室 Office of Compliance (OC)
OC辦公室是從策略和行動上來促進保護公眾健康， 減少消費者接觸安全性低、沒有療效的、劣質的藥品；並希望通過政策、監督和執法， 來防止消費者接觸來自藥物自身所產生的不必要的風險。 其工作內容主要是：制定監督藥物的合規計畫、監測藥物品質、提供與藥品相關的諮詢意見、協調藥品召回的評估分類、監督藥品供應違約短缺情況等等。
仿製藥辦公室 Office of Generic Drugs (OGD)
OGD通過對仿製藥申請的嚴格審查(即簡略新藥申請ANDA)， 從而確保患者能夠獲得安全、有效、高品質、價格合理的仿製藥， 尤其是2012年的GDUFA法案所賦予OGD的資金、人員和權利， 進一步使審評得以加速。 該部門的職責有以下：審評ANDA以確保仿製藥安全、有效；承擔ANDA申請與FDA仿製藥業務的重要紐帶；為業界制定與仿製藥相關的指南與規範；履行GDUFA法案簡略新藥申請審查內容等等。 OGD下屬部門還有“Office of Research Standards”、“Office of Bioequivalence”、“Office of Generic Drug Policy”、“Office of Regulatory Operations”。
管理辦公室 Office of Management (OM)
OM主要為CDER提供高效、負責、及時的管理資源與服務， 其日常工作主要與專案管理、政策、流程、道德誠信、人力資源、用戶使用費、財務管理、後勤運營等內容相關。 OM下屬部門包括“Immediate Office”、“Division of Budget Execution of Resource Management”、“Division of Management Services ”、“Division of User Fee Management and Budget Formulation” 4個部門。
醫學政策辦公室 Office of Medical Policy (OMP)
OMP通過在醫療政策的發展過程中提供科學且具有監管力的職能，來促進和保護公共健康，其工作內容主要為：為中心提供與藥物開發、批准、生物學研究、臨床試驗、上市後監督相關的醫學政策、程式、措施方面的監督和指引；提供科學監管以確保醫療資訊溝通交流的及時有效；通過與其他學科、領域的相互合作從而促進跨學科的醫療政策的制定和實施，進一步促進藥物的開發等等。OMP下屬部門為“Office of Medical Policy Initiatives”、“Office of Prescription Drug Promotion”。
新藥辦公室 Office of New Drugs (OND)
OND主要負責對新藥研發的審查研究，以及對創新藥的上市申請做出決定，包括已經上市銷售藥品相關變化的決定，且OND還為業界提供相關臨床、科研、監管方面的指南和規範，從而確保創新藥物的安全有效。相對而言，FDA官網中OND頁面工具中存在許多有用的資訊，如“Drug Development and Approval Process”、“OND ContactInformation”，相關OND常用資源還有“Drugs@FDA Database”、“Drug Application and Approval Process - "Questions and Answers"”、“Drug Shortages”等等。其下屬部門為“Office of Drug Evaluation I、II、III、IV”、“Office of Antimicrobial Products”、“Office of Hematology and Oncology Products”。
藥品品質辦公室 Office of Pharmaceutical Quality (OPQ)
OPQ是CDER成立較晚、致力於藥品品質的一個部門，2015年1月成立，目的是使關於藥品品質職能得到更好的統一，包括審查、檢查、研究等。OPD整合與非執法相關的藥品品質工作歸到一個超級辦公室，如OND、OGD、OC三個辦公室相關的藥品品質部分工作均劃歸到OPQ，從而改善在藥品整個週期內對品質的全方位監督。OPQ下屬部門為“Office of Biotechnology Products”、“Office of New Drug Products”、“Office of Policy for Pharmaceutical Quality”、“Office of Process and Facilities”、“Office of Surveillance”等等。
監管政策辦公室 Office of Regulatory Policy (ORP)
ORP辦公室根據“聯邦食品、藥品和化妝品法案”及其它機構，向CDER提供與人用藥物相關政策、流程方面的監管和指引。其下屬的監管政策司主要根據法案起草、制定和審查與人用藥物有關的法規、指南和其他檔等內容，藥品資訊公開政策司主要指導CDER藥品資訊公開的政策的設計、制定和實施，以確保符合“資訊自由法”、“隱私法”等FDA資訊公開相關的法規。
戰略規劃辦公室 Office of Strategic Programs (OSP)
OSP是領導全中心工作戰略和運營的規劃部門，其主要負責協助中心主任及FDA其他關鍵部門的官員討論CDER的工作計畫及商業資訊活動；引導業務流程，確保資訊系統、電子資料、分析工具的有效設計、開發與利用；代表CDER參加FDA的生物資訊學委員會工作；開發、安裝、監控中心範圍內的業務流程和績效跟蹤；擔任FDA專員辦公室的首席聯絡員，負責其職責內相關工作等等。OSP下屬部門還有“Office of Program and Strategic Analysis”和“Office of Business Informatics”。
監測及流行病學辦公室 Office of Surveillance and Epidemiology (OSE)
OSE，前身為藥品安全辦公室，通過各種手段、章程來評估藥品全生命週期的安全性。OSE會對上市後的藥品進行監督和風險評估，以確定藥物開發過程中無不良反應事件。每年OSE會向FDA的MedWatch計畫提交超過100萬份的評估報告。該部門的具體職責主要為：評估上市藥品和治療性生物製品的相關安全性問題；積極的實施藥品安全性監督；審查藥品安全相關的流行病學研究方案及報告；管理分析藥品銷售與醫療保健資料從而反映藥品使用水準及治療模式；與製藥公司深入溝通以減少看起來相似的標籤包裝等錯誤；提供風險管理方面的專業知識以支持中心及相關部門政策的實施等等。OSE下屬部門為“Office of Medication Error Prevention and Risk Management”和“Office of Pharmacovigilance and Epidemiology”。
轉化科學辦公室 Office of Translational Sciences (OTS)
OTS負責CDER與人類科學相關的研究工作，如CDER為ORISE計畫服務的Oak Ridge研究所、CDER的科學監管研究等。工作內容包括：推動CDER藥品監管評估的科學合作與創新；確保監管決策中臨床試驗設計與分析的有效；監管審查過程中制定與應用量化可統計的方法進行決策；監督生物等效性檢查以確保仿製藥的安全有效等等。OTS下屬部門包括“Office of Biostatistics”、“Office of Clinical Pharmacology”、“Office of Computational Science”、“Office of Study Integrity and Surveillance”。
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CDER被外界關注最多的新藥審批
創新藥物的獲批情況，代表著藥物研發的發展狀態，故每年獲得CDER批准上市的人用創新型藥物，都會成為藥品行業極為關注且津津樂道的新聞。而近些年，CDER都會於次年1月發佈上一年全年新藥總結，如在剛剛過去的2017年(2018.1.11發佈)，CDER共批准46個新藥(人用藥物)，數量達到近10年峰值，圖2為近年CDER批准藥物情況，圖3為2017年CDER批准的具體藥物。
圖2：2008~2017 CDER新藥批准情況
圖3：2017年CDER批准上市的46個新藥
在這46個新藥中，15個為首創藥(33%)，分別為Besponsa，Brineura，Dupixent，Emflaza，Giapreza，Hemlibra，Idhifa，Macrilen，Mepsevii，Ocrevus，Prevymis，Radicava，Rhopressa，Rydapt，Xermelo；
18個為孤兒藥(39%)，分別為Aliqopa，Alunbrig，Austedo，Bavencio，benznidazole，Besponsa，Brineura，Calquence，Emflaza，Hemlibra，Idhifa，Macrilen，Mepsevii，Prevymis，Radicava，Rydapt，Xermelo，Zejula。
與此同時，產品的創新程度也越來越成為其能否通過審批的重要因素，如46個新藥當中，快速通道狀態藥物為Aliqopa，Bavencio，Baxdela，Bevyxxa，Emflaza，Idhifa，Ingrezza，Mavyret，Mepsevii，Ocrevus，Prevymis，Rydapt，Solosec，Vabomere，Verzenio，Vosevi，Xermelo，Zejula；
突破性療法狀態藥物為Alunbrig，Bavencio，Besponsa，Brineura，Calquence，Dupixent，Hemlibra，Imfinzi，Ingrezza，Kisqali，Mavyret，Ocrevus，Prevymis，Rydapt，Verzenio，Vosevi，Zejula；
優先審評狀態藥物為Aliqopa，Alunbrig，Bavencio，Baxdela*，benznidazole，Besponsa，Bevyxxa，Brineura，Calquence，Dupixent，Emflaza，Giapreza，Hemlibra，Idhifa，Imfinzi，Ingrezza，Kisqali，Mavyret，Mepsevii，Ocrevus，Prevymis，Rydapt，Solosec*，Vabomere*，Verzenio，Vosevi，Xermelo，Zejula；
加速審批狀態藥物為Aliqopa，Alunbrig，Bavencio，benznidazole，Calquence，Imfinzi；詳情見圖4。
圖4：2017年獲批藥物的不同加速審批途徑
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小結
如果說，美國CDER是全球最為全面、最為嚴格的藥審中心，相信大家還是非常認可的。包括我國在內的許多國家，在藥審機構建設、藥審過程設置等方面，都會或多或少借鑒美國CDER的成功經驗，且直至今日，我們仍處於緊追過程當中。對於創新藥物研發工作者來說，立足本國，按照當前藥審要求進行資料的準備，短期看是沒有問題的。但倘若打算長期發展下去，那麼，即時跟蹤、即時學習、即時領悟美國CDER的進展，從而完成逆襲超越，方能真正的形成藥物研發過程中的“不變”應“萬變”，否則，創新藥物的開發終究會再次迎來類似於今日“一致性評價”的嚴酷考驗。
OM下屬部門包括“Immediate Office”、“Division of Budget Execution of Resource Management”、“Division of Management Services ”、“Division of User Fee Management and Budget Formulation” 4個部門。醫學政策辦公室 Office of Medical Policy (OMP)
OMP通過在醫療政策的發展過程中提供科學且具有監管力的職能，來促進和保護公共健康，其工作內容主要為：為中心提供與藥物開發、批准、生物學研究、臨床試驗、上市後監督相關的醫學政策、程式、措施方面的監督和指引；提供科學監管以確保醫療資訊溝通交流的及時有效；通過與其他學科、領域的相互合作從而促進跨學科的醫療政策的制定和實施，進一步促進藥物的開發等等。OMP下屬部門為“Office of Medical Policy Initiatives”、“Office of Prescription Drug Promotion”。
新藥辦公室 Office of New Drugs (OND)
OND主要負責對新藥研發的審查研究，以及對創新藥的上市申請做出決定，包括已經上市銷售藥品相關變化的決定，且OND還為業界提供相關臨床、科研、監管方面的指南和規範，從而確保創新藥物的安全有效。相對而言，FDA官網中OND頁面工具中存在許多有用的資訊，如“Drug Development and Approval Process”、“OND ContactInformation”，相關OND常用資源還有“Drugs@FDA Database”、“Drug Application and Approval Process - "Questions and Answers"”、“Drug Shortages”等等。其下屬部門為“Office of Drug Evaluation I、II、III、IV”、“Office of Antimicrobial Products”、“Office of Hematology and Oncology Products”。
藥品品質辦公室 Office of Pharmaceutical Quality (OPQ)
OPQ是CDER成立較晚、致力於藥品品質的一個部門，2015年1月成立，目的是使關於藥品品質職能得到更好的統一，包括審查、檢查、研究等。OPD整合與非執法相關的藥品品質工作歸到一個超級辦公室，如OND、OGD、OC三個辦公室相關的藥品品質部分工作均劃歸到OPQ，從而改善在藥品整個週期內對品質的全方位監督。OPQ下屬部門為“Office of Biotechnology Products”、“Office of New Drug Products”、“Office of Policy for Pharmaceutical Quality”、“Office of Process and Facilities”、“Office of Surveillance”等等。
監管政策辦公室 Office of Regulatory Policy (ORP)
ORP辦公室根據“聯邦食品、藥品和化妝品法案”及其它機構，向CDER提供與人用藥物相關政策、流程方面的監管和指引。其下屬的監管政策司主要根據法案起草、制定和審查與人用藥物有關的法規、指南和其他檔等內容，藥品資訊公開政策司主要指導CDER藥品資訊公開的政策的設計、制定和實施，以確保符合“資訊自由法”、“隱私法”等FDA資訊公開相關的法規。
戰略規劃辦公室 Office of Strategic Programs (OSP)
OSP是領導全中心工作戰略和運營的規劃部門，其主要負責協助中心主任及FDA其他關鍵部門的官員討論CDER的工作計畫及商業資訊活動；引導業務流程，確保資訊系統、電子資料、分析工具的有效設計、開發與利用；代表CDER參加FDA的生物資訊學委員會工作；開發、安裝、監控中心範圍內的業務流程和績效跟蹤；擔任FDA專員辦公室的首席聯絡員，負責其職責內相關工作等等。OSP下屬部門還有“Office of Program and Strategic Analysis”和“Office of Business Informatics”。
監測及流行病學辦公室 Office of Surveillance and Epidemiology (OSE)
OSE，前身為藥品安全辦公室，通過各種手段、章程來評估藥品全生命週期的安全性。OSE會對上市後的藥品進行監督和風險評估，以確定藥物開發過程中無不良反應事件。每年OSE會向FDA的MedWatch計畫提交超過100萬份的評估報告。該部門的具體職責主要為：評估上市藥品和治療性生物製品的相關安全性問題；積極的實施藥品安全性監督；審查藥品安全相關的流行病學研究方案及報告；管理分析藥品銷售與醫療保健資料從而反映藥品使用水準及治療模式；與製藥公司深入溝通以減少看起來相似的標籤包裝等錯誤；提供風險管理方面的專業知識以支持中心及相關部門政策的實施等等。OSE下屬部門為“Office of Medication Error Prevention and Risk Management”和“Office of Pharmacovigilance and Epidemiology”。
轉化科學辦公室 Office of Translational Sciences (OTS)
OTS負責CDER與人類科學相關的研究工作，如CDER為ORISE計畫服務的Oak Ridge研究所、CDER的科學監管研究等。工作內容包括：推動CDER藥品監管評估的科學合作與創新；確保監管決策中臨床試驗設計與分析的有效；監管審查過程中制定與應用量化可統計的方法進行決策；監督生物等效性檢查以確保仿製藥的安全有效等等。OTS下屬部門包括“Office of Biostatistics”、“Office of Clinical Pharmacology”、“Office of Computational Science”、“Office of Study Integrity and Surveillance”。
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CDER被外界關注最多的新藥審批
創新藥物的獲批情況，代表著藥物研發的發展狀態，故每年獲得CDER批准上市的人用創新型藥物，都會成為藥品行業極為關注且津津樂道的新聞。而近些年，CDER都會於次年1月發佈上一年全年新藥總結，如在剛剛過去的2017年(2018.1.11發佈)，CDER共批准46個新藥(人用藥物)，數量達到近10年峰值，圖2為近年CDER批准藥物情況，圖3為2017年CDER批准的具體藥物。
圖2：2008~2017 CDER新藥批准情況
圖3：2017年CDER批准上市的46個新藥
在這46個新藥中，15個為首創藥(33%)，分別為Besponsa，Brineura，Dupixent，Emflaza，Giapreza，Hemlibra，Idhifa，Macrilen，Mepsevii，Ocrevus，Prevymis，Radicava，Rhopressa，Rydapt，Xermelo；
18個為孤兒藥(39%)，分別為Aliqopa，Alunbrig，Austedo，Bavencio，benznidazole，Besponsa，Brineura，Calquence，Emflaza，Hemlibra，Idhifa，Macrilen，Mepsevii，Prevymis，Radicava，Rydapt，Xermelo，Zejula。
與此同時，產品的創新程度也越來越成為其能否通過審批的重要因素，如46個新藥當中，快速通道狀態藥物為Aliqopa，Bavencio，Baxdela，Bevyxxa，Emflaza，Idhifa，Ingrezza，Mavyret，Mepsevii，Ocrevus，Prevymis，Rydapt，Solosec，Vabomere，Verzenio，Vosevi，Xermelo，Zejula；
突破性療法狀態藥物為Alunbrig，Bavencio，Besponsa，Brineura，Calquence，Dupixent，Hemlibra，Imfinzi，Ingrezza，Kisqali，Mavyret，Ocrevus，Prevymis，Rydapt，Verzenio，Vosevi，Zejula；
優先審評狀態藥物為Aliqopa，Alunbrig，Bavencio，Baxdela*，benznidazole，Besponsa，Bevyxxa，Brineura，Calquence，Dupixent，Emflaza，Giapreza，Hemlibra，Idhifa，Imfinzi，Ingrezza，Kisqali，Mavyret，Mepsevii，Ocrevus，Prevymis，Rydapt，Solosec*，Vabomere*，Verzenio，Vosevi，Xermelo，Zejula；
加速審批狀態藥物為Aliqopa，Alunbrig，Bavencio，benznidazole，Calquence，Imfinzi；詳情見圖4。
圖4：2017年獲批藥物的不同加速審批途徑
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小結
如果說，美國CDER是全球最為全面、最為嚴格的藥審中心，相信大家還是非常認可的。包括我國在內的許多國家，在藥審機構建設、藥審過程設置等方面，都會或多或少借鑒美國CDER的成功經驗，且直至今日，我們仍處於緊追過程當中。對於創新藥物研發工作者來說，立足本國，按照當前藥審要求進行資料的準備，短期看是沒有問題的。但倘若打算長期發展下去，那麼，即時跟蹤、即時學習、即時領悟美國CDER的進展，從而完成逆襲超越，方能真正的形成藥物研發過程中的“不變”應“萬變”，否則，創新藥物的開發終究會再次迎來類似於今日“一致性評價”的嚴酷考驗。