“血小板系列”之“血小板減少症治療藥物研究進展”

作者: 東華帝君

提到血小板， 大家想到最多的當屬“止血”， 毫無疑問， 可以說它是人們對其最為熟識的知識點。 誠然， 血小板-止血，

這一關聯被更多的研究， 也被更多的應用於臨床， 尤其是因其生理功能而產生的血栓問題。 然而， 當某天， 我們體內的血小板數量下降了， 不能滿足我們所需的生理功能了， 那又會是個什麼樣子呢？這就是今天要聊的這一話題~“血小板減少症”。 Ps：血小板， 是筆者從事研究的方向之一， 針對血小板這一話題， 筆者將在業餘時間進行總結， 並形成一個系列， 如血小板相關的其他疾病， 血小板相關的因數、靶點， 等等。

血小板減少症~簡介

首先說說血小板。 血小板， 是一類小的盤狀無核細胞， 存在於血液迴圈中， 在止血、傷口癒合、炎症反應、血栓形成及器官移植排斥等生理和病理過程中有著重要作用。 血小板的正常壽命為1~2周， 約1/3的血小板儲存在脾臟中，

因脾臟大小不同， 故血小板的儲存數目會發生變化。 穩態條件下， 血液迴圈中血小板的數量取決於3個方面的因素:(1)血小板產生的數量， 即由造血幹細胞分化而來的血小板的數量；(2)進入血液迴圈的血小板的數量， 不包括脾臟中儲存的血小板的數量；(3)血小板被破壞的數量， 血小板被脾臟和肝臟中的吞噬細胞(Kupffer細胞)吞噬而被破壞， 從而實現更新。

而“血小板減少症”， 在醫學上將其定義為血小板計數＜150×10 9 /L；進一步細化， 血小板計數(70～150)×10 9 /L為輕度減少， 血小板計數＜20×10 9 /L為重度減少， 大多數患者的血小板計數≥50×10 9 /L時無任何症狀， 對實施外科手術沒有影響；血小板計數為(30～50)×10 9 /L時很少出現紫癜， 但在受到外傷時會出現出血增多；血小板計數為(10～30)×10 9 /L時，

機體則可能出現微創斑性出血；血小板計數＜10×10 9 /L時， 機體會出現自發性出血、瘀點和瘀傷的風險增加；血小板計數＜5×10 9 /L時， 黏膜、顱內、胃腸道和泌尿生殖系統等部位的自發性出血風險大大增加。

血小板減少症相關指南

近年來， 國內外對於血小板減少症的研究一直處於較為穩定的投入狀態， 行業亦根據當前狀態不間斷的發佈指南， 伴隨著相應的診斷、治療情況分期、治療方案及原則， 亦在不停的完善更新當中。 相關指南如下：

血小板減少症~病因及分類

簡要瞭解了血小板、血小板減少症的指標、病症的行業指南， 等等...接下來， 再看看血小板減少症的病因及分類情況。 不難理解， 血小板數量少， 要麼生成的少， 要麼破壞的多， 而其病因多種多樣， 且目前尚無十分清晰的來龍去脈。 臨床上， 主要將其分類為“化療所致血小板減少症(CIT)”“免疫性血小板減少症(ITP)”“新生兒血小板減少症”“妊娠相關性血小板減少症”， 等等。

化療所致血小板減少症(CIT)

化療， 是治療中晚期惡性腫瘤的主要手段，

但化療藥物大多具有無選擇性的殺傷作用， 會造成骨髓造血幹細胞、骨髓造血微環境受損， 形成骨髓抑制， 進而外周血中白細胞、中性粒細胞和血小板減少。 其中， 因此而造成外周血中血小板數目(PLT)＜100×10 9 /L時， 臨床診斷為腫瘤化療所致血小板減少症(chemotherapy induced thrombocytopenia， CIT)， 是臨床常見的化療藥物毒性反應。 其對骨髓巨核細胞產生抑制作用， 致使外周血小板數目減少， 若患者體內長時期血小板數目減少， 則出現止血功能障礙， 甚至內臟出血， 是導致腫瘤患者死亡的重要原因。

免疫性血小板減少症(ITP)

2009年， 美國血液學協會(ASH)正式將特發性血小板減少性紫癜更名為免疫性血小板減少症(immune thrombocytopenia) ， 首字母縮寫仍用“ITP”表示。 去掉“特發性”， 強調了自身“免疫性”的重要作用；而“紫癜”描述不太準確也被省略， 因為大多數患者並沒有表現出紫癜症狀。

ITP是臨床所見血小板減少最常見的原因

長期以來，ITP被認為是一種原因不明的血小板減少所致的出血性疾病，後來發現ITP患者體內存在有識別自身血小板抗原的自身抗體，自身抗體與血小板抗原的結合導致血小板壽命縮短、破壞增加和血小板數量減少，說明本病是一種與免疫反應相關的出血性疾病。估計人群中ITP的發病率為1/10000，可以發生在任何年齡階段。一般兒童多為急性型，成人多為慢性型。兒童ITP年發病率(約46/106)略高於成人(38/106)，而且兒童患者中男女比例無差異，在成人患者中則女性多於男性(女∶男為2.6∶1)，老年患者中男女比例則又相似。

圖1 免疫性血小板減少症發病機制

當前治療藥物分類

目前，治療血小板減少症，主要有細胞因數、糖皮質激素、免疫抑制劑及中藥/天然藥物等4大類；其中，細胞因數方向的促血小板生成因數(TPO)和白細胞介素(尤其是IL-11)為主要研究熱點。

促血小板生成因數(TPO)

1958年，有學者等提出血液中存在一種調節血小板生成的激素樣物質，並將其命名為血小板生成素(thrombopoietin，TPO)。人血小板生成素基因位於第3號染色體長臂上，編碼的TPO蛋白由353個氨基酸組成，去除21個氨基酸組成的信號肽後，成熟的TPO分子由332個氨基酸組成，相對分子品質約90×10 3 。近幾十年來，對於該靶點的研究積累較多，不論是在研藥物或是上市藥物，均有所收穫，藥物家族處於壯大當中。

白細胞介素-11(IL-11)

IL-11為1種造血生長因數，能促進造血幹細胞以及巨噬祖細胞的增殖，並且誘導巨噬細胞成熟，從而升高血小板數量。1990年，Paul等首次在“永生化”靈長類骨髓基質細胞系PU-34的條件培養液中發現除產生一些已知的造血集落刺激因數和白細胞介素外，培養液還產生一種能支持IL-6依賴的小鼠漿細胞瘤細胞株T1165生長的細胞因數，並將其命名為IL-11。成熟的IL-11序列為178個氨基酸，相對分子品質為19×10 3 ，無糖基化位點，不含半胱氨酸殘基，無二硫鍵，但含有大量的脯氨酸殘基和鹼性氨基酸，等電點為11.7，與已發現的其他細胞因數不同。當前，該靶點的研究亦比較火熱，同樣有藥物上市及在研，且值得進一步深 挖。

“血小板減少症”~已上市藥物

通過資料查詢，目前針對血小板減少症這一適應症(包含所有類型)，上市藥物共17個，其中，化學藥6個，生物藥11個，相應“藥物名稱-商品名-靶點-研發公司-上市時間/地區”等資訊，見表2、圖2。

圖2 一些“血小板減少症”上市藥物化學結構

“血小板減少症”~在研藥物

當前，對於血小板減少症在研藥物，處於NDA狀態共1個，III期臨床3個，II期臨床2個，I期臨床7個；其中，化學藥9個，生物藥4個，比較符合當前“生物藥先行，小分子跟上”的策略，見表3、圖3。

圖3 兩個已知化學結構的在研化學藥物

感悟

首先，要說的是，血小板減少症，離我們並不遙遠，尤其是免疫性、嬰幼兒型，這些年的發病率處於上升狀態(確診多數來源於一線城市的醫療條件)，且一旦患病，給家庭帶來極重的負擔，故該類疾病值得深入研究。其次，之所以總結該類藥物，還源於對血小板相關疾病的好奇，以及對開拓新適應症的一種思考。我們知道，人體的系統、器官、組織、細胞，幾乎都在多線工作，很少功能單一。故盡可能的瞭解你所研究的“點”，擴展到其盡可能功能全面的“線”，從而建立自己所在研發方向的“面”，也許更利於打破當前國內科研環境所導致的壁壘。也許，在一些方面，國內科研能力還不能與全球一線製藥公司相抗衡，縱向貫穿能力還不夠，但我們可以在橫向方面開花結果，某種情況下，這何嘗不是一種創新呢？

因為大多數患者並沒有表現出紫癜症狀。

ITP是臨床所見血小板減少最常見的原因

長期以來，ITP被認為是一種原因不明的血小板減少所致的出血性疾病，後來發現ITP患者體內存在有識別自身血小板抗原的自身抗體，自身抗體與血小板抗原的結合導致血小板壽命縮短、破壞增加和血小板數量減少，說明本病是一種與免疫反應相關的出血性疾病。估計人群中ITP的發病率為1/10000，可以發生在任何年齡階段。一般兒童多為急性型，成人多為慢性型。兒童ITP年發病率(約46/106)略高於成人(38/106)，而且兒童患者中男女比例無差異，在成人患者中則女性多於男性(女∶男為2.6∶1)，老年患者中男女比例則又相似。

圖1 免疫性血小板減少症發病機制

當前治療藥物分類

目前，治療血小板減少症，主要有細胞因數、糖皮質激素、免疫抑制劑及中藥/天然藥物等4大類；其中，細胞因數方向的促血小板生成因數(TPO)和白細胞介素(尤其是IL-11)為主要研究熱點。

促血小板生成因數(TPO)

1958年，有學者等提出血液中存在一種調節血小板生成的激素樣物質，並將其命名為血小板生成素(thrombopoietin，TPO)。人血小板生成素基因位於第3號染色體長臂上，編碼的TPO蛋白由353個氨基酸組成，去除21個氨基酸組成的信號肽後，成熟的TPO分子由332個氨基酸組成，相對分子品質約90×10 3 。近幾十年來，對於該靶點的研究積累較多，不論是在研藥物或是上市藥物，均有所收穫，藥物家族處於壯大當中。

白細胞介素-11(IL-11)

IL-11為1種造血生長因數，能促進造血幹細胞以及巨噬祖細胞的增殖，並且誘導巨噬細胞成熟，從而升高血小板數量。1990年，Paul等首次在“永生化”靈長類骨髓基質細胞系PU-34的條件培養液中發現除產生一些已知的造血集落刺激因數和白細胞介素外，培養液還產生一種能支持IL-6依賴的小鼠漿細胞瘤細胞株T1165生長的細胞因數，並將其命名為IL-11。成熟的IL-11序列為178個氨基酸，相對分子品質為19×10 3 ，無糖基化位點，不含半胱氨酸殘基，無二硫鍵，但含有大量的脯氨酸殘基和鹼性氨基酸，等電點為11.7，與已發現的其他細胞因數不同。當前，該靶點的研究亦比較火熱，同樣有藥物上市及在研，且值得進一步深 挖。

“血小板減少症”~已上市藥物

通過資料查詢，目前針對血小板減少症這一適應症(包含所有類型)，上市藥物共17個，其中，化學藥6個，生物藥11個，相應“藥物名稱-商品名-靶點-研發公司-上市時間/地區”等資訊，見表2、圖2。

圖2 一些“血小板減少症”上市藥物化學結構

“血小板減少症”~在研藥物

當前，對於血小板減少症在研藥物，處於NDA狀態共1個，III期臨床3個，II期臨床2個，I期臨床7個；其中，化學藥9個，生物藥4個，比較符合當前“生物藥先行，小分子跟上”的策略，見表3、圖3。

圖3 兩個已知化學結構的在研化學藥物

感悟

首先，要說的是，血小板減少症，離我們並不遙遠，尤其是免疫性、嬰幼兒型，這些年的發病率處於上升狀態(確診多數來源於一線城市的醫療條件)，且一旦患病，給家庭帶來極重的負擔，故該類疾病值得深入研究。其次，之所以總結該類藥物，還源於對血小板相關疾病的好奇，以及對開拓新適應症的一種思考。我們知道，人體的系統、器官、組織、細胞，幾乎都在多線工作，很少功能單一。故盡可能的瞭解你所研究的“點”，擴展到其盡可能功能全面的“線”，從而建立自己所在研發方向的“面”，也許更利於打破當前國內科研環境所導致的壁壘。也許，在一些方面，國內科研能力還不能與全球一線製藥公司相抗衡，縱向貫穿能力還不夠，但我們可以在橫向方面開花結果，某種情況下，這何嘗不是一種創新呢？