國內晶型專利無效案例與文獻研究
前言：
國家智慧財產權局專利複審委員會於2017年3月22日做出第31833號無效決定(無效請求人：石藥集團歐意藥業有限公司)，
晶型專利對於新藥原研方延長期基礎專利有效期發揮著重要的作用， 就筆者所知， 最典型的例子就是鹽酸普拉格雷與阿奇沙坦酯鉀， 兩者均因為化合物專利的申請日均在1992年版專利法施行日之前， 而未能在中國獲得對結構式的保護， 但兩者在中國的晶型專利， 分別將於2021年7月與2025年2月失效。 由於晶型直接影響藥物的溶解性、溶出度、生物利用度甚至藥理活性，
一、藥物晶型專利無效案
1、甲磺酸伊馬替尼晶型專利無效案
●決定號：31833
●決定日：2017年3月22日
●涉案專利號：CN98807303.X
●涉案專利申請日期：1998年7月16日
●涉案藥物適應證：白血病、胃癌
●專利權人：諾華股份有限公司
●無效請求人：石藥集團歐意藥業有限公司
●法律依據：專利法第22條第3款(創造性)
●決定要點：化學產品的創造性評判的關鍵在於：基於權利要求保護的化學產品相對於已知化學產品在技術方案上的區別及其所產生的技術效果，
●核心證據：
■Elisabeth Buchdunger等， “Inhibition of the Abl Protein-Tyrosine Kinase in Vitro and in Vivo by a 2-Phenylaminopyrimidine Derivative”， 《Cancer Research》， 第56卷， 第1期， 封面頁， 期刊介紹頁， 目錄頁， 第100-104頁， 及其中文譯文， 公開日為1996年01月01日， 披露了甲磺酸伊馬替尼及其抗腫瘤活性
■賀金山等， “藥物的結晶狀態及其在藥學上的應用(一)”， 《藥學情報通訊》， 1986年， 第1期， 第63-66頁， 提供了相關教導
●複審委員會決定：宣告發明專利權全部無效
●後續訴訟：未知， 專利權仍然有效
2、利托那韋晶型無效案
●決定號：30364
●決定日期：2016年10月20日
●涉案專利號：CN99808927.3
●涉案專利申請日期：1999年7月19日
●涉案藥物用途：HIV感染
●法律依據：專利法第22條第2款(新穎性)、第3款(創造性)
●決定要點：如果要求保護的發明與現有技術公開的技術方案相比存在區別技術特徵， 導致二者間存在實質不同， 則認為該要求保護的發明具有新穎性。
●核心證據：美國專利文獻US5567823A(利托那韋化合物專利)， 公開日為1996年10月22日， 及其部分中文譯文;披露了結晶型利托那韋及其製備方法
●專利複審委員會決定：宣告該發明權利權全部無效
●後續訴訟：未知， 專利權仍然有效
3、馬來酸桂呱齊特晶型專利無效案
●決定號：29935
●決定日期：2016年8月10日
●涉案專利號：CN200810093966.9
●涉案專利申請日期：2008年4月24日
●涉案藥物適應證：卒中等
●專利權人：北京四環製藥有限公司、通化濟達醫藥有限公司
●無效請求人：齊魯製藥有限公司
●法律依據：專利法第22條第2款(新穎性)、第3款(創造性)， 第26條第3款(充分公開)、第4款(權利要求以說明書為依據)
●決定要點：在判斷創造性時， 首先要將權利要求的技術方案和最接近的現有技術進行對比， 找出二者的區別特徵， 確定所述技術方案實際解決的技術問題， 進而考察現有技術中是否存在將該區別特徵引入到所述最接近的現有技術中以解決上述技術問題的啟示， 如果現有技術中存在這樣的啟示， 則該權利要求不具備創造性。
●核心證據：CN1631877A， 公開日為2005年06月29日;披露結晶型馬來酸桂呱齊特的製備方法
●專利複審委員會決定：宣告該發明專利權全部無效
4、鹽酸他噴他多晶型專利無效案
●決定號：28122
●決定日期：2016年1月15日
●涉案專利號：200580021661.1
●涉案專利申請日期：2005年6月27日
●涉案藥物適應證：鎮痛
●專利權人：格呂倫塔爾有限公司
●無效請求人：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
●法律依據：專利法第22條第3款(創造性)
●決定要點：對於化合物晶體發明而言，如果現有技術中公開了相同化合物的晶體形式，並且通過常規的實驗手段可以獲得權利要求保護的晶體，而該發明與現有技術的晶體相比也沒有產生預料不到的技術效果，則該發明對於本領域技術人員來說是顯而易見的。
●核心證據：
■中國發明專利CN1125221A(他噴他多的化合物專利)，公開日為1996年06月26日，公開文本影本共43頁;披露了鹽酸他噴他多的晶體
■“藥物多晶型的研究進展”，沈建林等，《中國醫院藥學雜誌》，2001年第21卷第5期，第304-305頁，影本共2頁;提供技術教導
●複審委員會決定：宣告該發明專利權全部無效
●後續訴訟：未知，專利權仍然有效
5、多尼培南(水合物)晶型專利無效案
●決定號：27683
●決定日期：2015年11月26日
●涉案專利號：CN01810309.X
●涉案專利申請日期：2001年3月30日
●涉案藥物適應證：細菌感染
●專利權人：鹽野義製藥株式會社
●無效請求人：正大天晴藥業股份有限公司
●法律依據：專利法第22條第3款
●決定要點：化學產品的創造性評判的關鍵在於：基於權利要求保護的化學產品相對於已知化學產品在技術方案上的區別及其所產生的技術效果，判斷該區別的引入相對于發明實際解決的技術問題而言是否顯而易見。對於結構上與已知化學產品接近的化學產品，只有在其相對已知化學產品產生預料不到的用途或效果的前提下，該化學產品具備創造性;反之，則不具備創造性。
●核心證據：中國專利文獻CN1151162A(多尼培南化合物專利)，公開日為1997年06月04日，影本共27頁;披露了多尼培南晶體
●專利複審委員會決定：宣告該專利發明權全部無效
●後續訴訟：未知，專利權仍然有效
6、卡格列淨(半水合物)晶型專利無效案
●決定號：25492
●決定日期：2015年11月23日
●涉案專利號：200780043154.7
●涉案專利申請日期：2007年12月3日
●涉案藥物適應證：Ⅱ型糖尿病
●專利權人：田邊三菱製藥株式會社
●無效請求人：北京藍丹醫藥科技有限公司
●法律依據：專利法第22條第3款(創造性)，第26條第3款(充分公開)，第26條第4款(權利要求以說明書為依據)
●決定要點：決定要點：在判斷創造性時，首先要將權利要求的技術方案和最接近的現有技術進行對比，找出二者的區別特徵，確定所述技術方案實際解決的技術問題，進而考察現有技術中是否存在將該區別特徵引入到所述最接近的現有技術中以解決上述技術問題的啟示，如果現有技術中存在這樣的啟示，則該權利要求不具備創造性。
●核心證據：公開號為CN1829729A的中國專利申請公開說明書(卡格列淨化合物專利)，公開日2006年09月06日，影本171頁;披露了重結晶後得到了卡格列淨
●專利複審委員會決定：宣告該發明專利權全部無效
●後續訴訟：未知，專利權仍然有效
7、富馬酸替諾福韋酯晶型專利無效案
●決定號：22790、22791
●決定日期：2013年7月9日(22790)、2014年4月4日(22791)
●涉案專利號：CN98807435.4、CN200710196265.3(對應決定號，後者是前者的分案申請)
●涉案專利申請日期：1998年7月23日
●涉案藥物適應證：HIV、HBV感染
●專利權人：吉利德
●無效請求人：北京華科聯合專利事務所
●法律依據：專利法第22條第3款(創造性)
●決定要點：決定要點：若發明與最接近現有技術的區別技術特徵只是本領域的常規選擇，且這種選擇也未取得任何預料不到的技術效果，則所述發明不具備創造性。
●核心證據：
■Erik De Clereq，“Development of resistance of human immunodeficiency virus(HIV) to anti-HIV agents:how to prevent the problem ?” International Journal of Antimicrobial Agents,1997年第9卷第1期，1997年6月，雜誌封面頁、目錄頁、第21-36頁英文影本共18頁，以及中文譯文5頁;披露了替諾福韋酯
■第95115544.X號中國發明專利申請公開說明書，公開時間1996年9月25日，影本共41頁;提供相關教導
●後續訴訟：北京市高級人民法院作出行政判決書((2016)京行終1448號)，駁回專利權人的上訴，維持22791號無效決定，但專利局登記的法律狀態仍然為“授權”。22790號無效決定暫無後續的訴訟資訊。
8、噻托溴銨(水合物)晶型專利無效案
●決定號：WX12206、19537
●決定日期：2008年8月27日、2012年11月26日
●涉案專利號：CN01817143.5、CN200510097737.0(對應決定號，後者是前者的分案申請)
●涉案專利申請日期：2001年9月28日
●涉案藥物適應證：慢性阻塞性肺病
●專利權人：貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司
●無效請求人：江蘇正大天晴藥業股份有限公司
●法律依據：專利法第22條第3款(創造性)
●決定要點：決定要點：對於結構上與已知化學產品接近的化學產品，必須要有預料不到的用途或效果，否則該化學產品不具備創造性。從發明專利申請檔和現有技術中均不能得到教導的效果，不能作為認定該發明具備創造性的依據，申請日之後提交的證明該效果的實驗資料，在創造性評價中應當不予考慮。
●核心證據：第5610163號美國專利，公開日為1997年03月11日，影本共13頁，及其中文譯文共25頁
●專利複審委員會決定：宣告該項發明專利權全部無效
●後續訴訟：無效決定生效
9. 培哚普利叔丁胺鹽晶型專利無效案
●決定號：WX17333
●決定日期：2011年8月31日
●涉案專利號：CN01812354.6
●涉案專利申請日期：2001年7月6日
●涉案藥物適應證：高血壓
●專利權人：法國施維爾實驗室
●無效請求人：浙江華海藥業股份有限公司
●法律依據：專利法實施細則第20條第1款(獨立權利要求與從屬權利要求)，專利法第22條第2款(新穎性)、第3款(創造性)
●決定要點：如果權利要求中的某一技術術語具有本領域公知的含義，且其在權利要求技術方案整體中的含義也是清楚的，則該術語的存在不會導致權利要求保護範圍不清楚。如果現有技術沒有明確表徵其晶體形態，且根據現有技術公開的製備方法也無法確認其制得的晶體形態與權利要求所保護的晶體形態相同，則不得斷言權利要求不具備新穎性。結構上與已知晶體接近的晶體，必須要有預料不到的技術效果，否則，不具備創造性。
●核心證據：美國專利US4914214，披露了培哚普利叔丁胺鹽結晶及其製備方法
●後續訴訟：無效決定生效
10. 阿德福韋酯晶型專利無效案
●決定號：WX13804
●決定日期：2009年8月21日
●涉案專利號：CN02148744.8
●涉案專利申請日期：2002年11月19日
●涉案藥物適應證：HBV感染
●專利權人：天津藥物研究院
●無效請求人：江蘇正大天明藥業股份有限公司
●法律依據：中國專利法第22條第2款(新穎性)、中國專利法第33條(修改不得超範圍)、中國專利法第26條第4款(充分公開)
●決定要點：判定某一個晶體與另一個晶體是否相同的最直接手段是X射線衍射法，X射線衍射圖譜對於晶體結構的表徵具有指紋性，可以區別不同類型的晶體。通過比對X射線衍射圖譜確定兩晶體是否相同時，應將X射線衍射圖譜進行整體比對，比較二者的峰位置、峰強度以及峰形是否匹配，其中峰位置尤其是小角度峰和強峰的峰位置匹配相對於峰強度的匹配具有更大的鑒定意義。
●核心證據：中國專利CN02137905.X，披露了阿德福韋酯晶型
●複審委員會決定：維持專利權有效
●後續訴訟：未知，專利權仍然有效
二、近年與晶型專利相關的期刊文獻內容索引
1. 歐存. 由兩個無效案例淺談藥物化合物晶體的創造性[J]. 化工管理,2016,(29):240-241+244.
●作者單位：國家智慧財產權局專利局化學部
●主要內容：通過噻托溴銨晶型專利無效案與培哚普利叔丁胺鹽晶型專利無效案評析了晶型專利的創造性
2. 馬嘯天,檀愛民,明志會,劉彩連. 從專利無效案件中探討藥物晶型專利檔的撰寫[J]. 中國新藥雜誌,2016,(18):2120-2123.
●作者單位：江蘇先聲藥業有限公司，中國藥科大學工學院
●通過阿德福韋酯晶型專利無效案與噻托溴銨晶型專利無效案評析了藥物晶型專利撰寫的要點。
3. 勞芳,趙菁. 從專利無效、行政訴訟的案例看藥物晶型的創造性[J]. 中國發明與專利,2016,(02):110-115.
●作者單位：國家智慧財產權局專利局專利審查協作北京中心醫藥部;
●主要內容
■同一化合物的不同晶型產品屬於“結構接近的化合物”-噻托溴銨晶型專利無效案
■從已知化合物製備晶型是否存在明顯的技術啟示-四苄基伏格列波糖晶型專利無效案
■對於預料不到的技術效果的判斷-青黴素結晶專利無效案
4. 丁錦希,李曉婷. 晶型藥物專利保護策略研究——基於阿德福韋酯晶型專利無效宣告案的實證分析[J]. 中國發明與專利,2012,(08):40-45.
●作者單位：中國藥科大學醫藥智慧財產權研究所;中國藥科大學國際醫藥商學院
●主要內容：通過阿德福韋酯晶型專利無效案評析了晶型專利保護的策略
5. 韓鐳. 淺談藥物晶型申請的創造性審查——衍生物藥物晶型的創造性[A]. .2014年中華全國專利代理人協會年會第五屆智慧財產權論壇論文(第三部分)[C].:,2014:13.
●作者單位：國家智慧財產權局專利局
●主要內容
■藥物晶型專利申請創造性的整體審查思路
■現有技術與本申請涉及相同的化合物的藥物晶型專利申請的創造性審查思路
6. 張輝,馬秋娟,鄧聲菊. 藥物晶型專利的新穎性探討[J]. 中國新藥雜誌,2016,(05):490-494.
●作者單位：專利審查協作北京中心;北京國之專利預警諮詢中心
4、鹽酸他噴他多晶型專利無效案
●決定號：28122
●決定日期：2016年1月15日
●涉案專利號：200580021661.1
●涉案專利申請日期：2005年6月27日
●涉案藥物適應證：鎮痛
●專利權人：格呂倫塔爾有限公司
●無效請求人：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
●法律依據：專利法第22條第3款(創造性)
●決定要點：對於化合物晶體發明而言，如果現有技術中公開了相同化合物的晶體形式，並且通過常規的實驗手段可以獲得權利要求保護的晶體，而該發明與現有技術的晶體相比也沒有產生預料不到的技術效果，則該發明對於本領域技術人員來說是顯而易見的。
●核心證據：
■中國發明專利CN1125221A(他噴他多的化合物專利)，公開日為1996年06月26日，公開文本影本共43頁;披露了鹽酸他噴他多的晶體
■“藥物多晶型的研究進展”，沈建林等，《中國醫院藥學雜誌》，2001年第21卷第5期，第304-305頁，影本共2頁;提供技術教導
●複審委員會決定：宣告該發明專利權全部無效
●後續訴訟：未知，專利權仍然有效
5、多尼培南(水合物)晶型專利無效案
●決定號：27683
●決定日期：2015年11月26日
●涉案專利號：CN01810309.X
●涉案專利申請日期：2001年3月30日
●涉案藥物適應證：細菌感染
●專利權人：鹽野義製藥株式會社
●無效請求人：正大天晴藥業股份有限公司
●法律依據：專利法第22條第3款
●決定要點：化學產品的創造性評判的關鍵在於：基於權利要求保護的化學產品相對於已知化學產品在技術方案上的區別及其所產生的技術效果，判斷該區別的引入相對于發明實際解決的技術問題而言是否顯而易見。對於結構上與已知化學產品接近的化學產品，只有在其相對已知化學產品產生預料不到的用途或效果的前提下，該化學產品具備創造性;反之，則不具備創造性。
●核心證據：中國專利文獻CN1151162A(多尼培南化合物專利)，公開日為1997年06月04日，影本共27頁;披露了多尼培南晶體
●專利複審委員會決定：宣告該專利發明權全部無效
●後續訴訟：未知，專利權仍然有效
6、卡格列淨(半水合物)晶型專利無效案
●決定號：25492
●決定日期：2015年11月23日
●涉案專利號：200780043154.7
●涉案專利申請日期：2007年12月3日
●涉案藥物適應證：Ⅱ型糖尿病
●專利權人：田邊三菱製藥株式會社
●無效請求人：北京藍丹醫藥科技有限公司
●法律依據：專利法第22條第3款(創造性)，第26條第3款(充分公開)，第26條第4款(權利要求以說明書為依據)
●決定要點：決定要點：在判斷創造性時，首先要將權利要求的技術方案和最接近的現有技術進行對比，找出二者的區別特徵，確定所述技術方案實際解決的技術問題，進而考察現有技術中是否存在將該區別特徵引入到所述最接近的現有技術中以解決上述技術問題的啟示，如果現有技術中存在這樣的啟示，則該權利要求不具備創造性。
●核心證據：公開號為CN1829729A的中國專利申請公開說明書(卡格列淨化合物專利)，公開日2006年09月06日，影本171頁;披露了重結晶後得到了卡格列淨
●專利複審委員會決定：宣告該發明專利權全部無效
●後續訴訟：未知，專利權仍然有效
7、富馬酸替諾福韋酯晶型專利無效案
●決定號：22790、22791
●決定日期：2013年7月9日(22790)、2014年4月4日(22791)
●涉案專利號：CN98807435.4、CN200710196265.3(對應決定號，後者是前者的分案申請)
●涉案專利申請日期：1998年7月23日
●涉案藥物適應證：HIV、HBV感染
●專利權人：吉利德
●無效請求人：北京華科聯合專利事務所
●法律依據：專利法第22條第3款(創造性)
●決定要點：決定要點：若發明與最接近現有技術的區別技術特徵只是本領域的常規選擇，且這種選擇也未取得任何預料不到的技術效果，則所述發明不具備創造性。
●核心證據：
■Erik De Clereq，“Development of resistance of human immunodeficiency virus(HIV) to anti-HIV agents:how to prevent the problem ?” International Journal of Antimicrobial Agents,1997年第9卷第1期，1997年6月，雜誌封面頁、目錄頁、第21-36頁英文影本共18頁，以及中文譯文5頁;披露了替諾福韋酯
■第95115544.X號中國發明專利申請公開說明書，公開時間1996年9月25日，影本共41頁;提供相關教導
●後續訴訟：北京市高級人民法院作出行政判決書((2016)京行終1448號)，駁回專利權人的上訴，維持22791號無效決定，但專利局登記的法律狀態仍然為“授權”。22790號無效決定暫無後續的訴訟資訊。
8、噻托溴銨(水合物)晶型專利無效案
●決定號：WX12206、19537
●決定日期：2008年8月27日、2012年11月26日
●涉案專利號：CN01817143.5、CN200510097737.0(對應決定號，後者是前者的分案申請)
●涉案專利申請日期：2001年9月28日
●涉案藥物適應證：慢性阻塞性肺病
●專利權人：貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司
●無效請求人：江蘇正大天晴藥業股份有限公司
●法律依據：專利法第22條第3款(創造性)
●決定要點：決定要點：對於結構上與已知化學產品接近的化學產品，必須要有預料不到的用途或效果，否則該化學產品不具備創造性。從發明專利申請檔和現有技術中均不能得到教導的效果，不能作為認定該發明具備創造性的依據，申請日之後提交的證明該效果的實驗資料，在創造性評價中應當不予考慮。
●核心證據：第5610163號美國專利，公開日為1997年03月11日，影本共13頁，及其中文譯文共25頁
●專利複審委員會決定：宣告該項發明專利權全部無效
●後續訴訟：無效決定生效
9. 培哚普利叔丁胺鹽晶型專利無效案
●決定號：WX17333
●決定日期：2011年8月31日
●涉案專利號：CN01812354.6
●涉案專利申請日期：2001年7月6日
●涉案藥物適應證：高血壓
●專利權人：法國施維爾實驗室
●無效請求人：浙江華海藥業股份有限公司
●法律依據：專利法實施細則第20條第1款(獨立權利要求與從屬權利要求)，專利法第22條第2款(新穎性)、第3款(創造性)
●決定要點：如果權利要求中的某一技術術語具有本領域公知的含義，且其在權利要求技術方案整體中的含義也是清楚的，則該術語的存在不會導致權利要求保護範圍不清楚。如果現有技術沒有明確表徵其晶體形態，且根據現有技術公開的製備方法也無法確認其制得的晶體形態與權利要求所保護的晶體形態相同，則不得斷言權利要求不具備新穎性。結構上與已知晶體接近的晶體，必須要有預料不到的技術效果，否則，不具備創造性。
●核心證據：美國專利US4914214，披露了培哚普利叔丁胺鹽結晶及其製備方法
●後續訴訟：無效決定生效
10. 阿德福韋酯晶型專利無效案
●決定號：WX13804
●決定日期：2009年8月21日
●涉案專利號：CN02148744.8
●涉案專利申請日期：2002年11月19日
●涉案藥物適應證：HBV感染
●專利權人：天津藥物研究院
●無效請求人：江蘇正大天明藥業股份有限公司
●法律依據：中國專利法第22條第2款(新穎性)、中國專利法第33條(修改不得超範圍)、中國專利法第26條第4款(充分公開)
●決定要點：判定某一個晶體與另一個晶體是否相同的最直接手段是X射線衍射法，X射線衍射圖譜對於晶體結構的表徵具有指紋性，可以區別不同類型的晶體。通過比對X射線衍射圖譜確定兩晶體是否相同時，應將X射線衍射圖譜進行整體比對，比較二者的峰位置、峰強度以及峰形是否匹配，其中峰位置尤其是小角度峰和強峰的峰位置匹配相對於峰強度的匹配具有更大的鑒定意義。
●核心證據：中國專利CN02137905.X，披露了阿德福韋酯晶型
●複審委員會決定：維持專利權有效
●後續訴訟：未知，專利權仍然有效
二、近年與晶型專利相關的期刊文獻內容索引
1. 歐存. 由兩個無效案例淺談藥物化合物晶體的創造性[J]. 化工管理,2016,(29):240-241+244.
●作者單位：國家智慧財產權局專利局化學部
●主要內容：通過噻托溴銨晶型專利無效案與培哚普利叔丁胺鹽晶型專利無效案評析了晶型專利的創造性
2. 馬嘯天,檀愛民,明志會,劉彩連. 從專利無效案件中探討藥物晶型專利檔的撰寫[J]. 中國新藥雜誌,2016,(18):2120-2123.
●作者單位：江蘇先聲藥業有限公司，中國藥科大學工學院
●通過阿德福韋酯晶型專利無效案與噻托溴銨晶型專利無效案評析了藥物晶型專利撰寫的要點。
3. 勞芳,趙菁. 從專利無效、行政訴訟的案例看藥物晶型的創造性[J]. 中國發明與專利,2016,(02):110-115.
●作者單位：國家智慧財產權局專利局專利審查協作北京中心醫藥部;
●主要內容
■同一化合物的不同晶型產品屬於“結構接近的化合物”-噻托溴銨晶型專利無效案
■從已知化合物製備晶型是否存在明顯的技術啟示-四苄基伏格列波糖晶型專利無效案
■對於預料不到的技術效果的判斷-青黴素結晶專利無效案
4. 丁錦希,李曉婷. 晶型藥物專利保護策略研究——基於阿德福韋酯晶型專利無效宣告案的實證分析[J]. 中國發明與專利,2012,(08):40-45.
●作者單位：中國藥科大學醫藥智慧財產權研究所;中國藥科大學國際醫藥商學院
●主要內容：通過阿德福韋酯晶型專利無效案評析了晶型專利保護的策略
5. 韓鐳. 淺談藥物晶型申請的創造性審查——衍生物藥物晶型的創造性[A]. .2014年中華全國專利代理人協會年會第五屆智慧財產權論壇論文(第三部分)[C].:,2014:13.
●作者單位：國家智慧財產權局專利局
●主要內容
■藥物晶型專利申請創造性的整體審查思路
■現有技術與本申請涉及相同的化合物的藥物晶型專利申請的創造性審查思路
6. 張輝,馬秋娟,鄧聲菊. 藥物晶型專利的新穎性探討[J]. 中國新藥雜誌,2016,(05):490-494.
●作者單位：專利審查協作北京中心;北京國之專利預警諮詢中心