編者語
日常中伴有高血壓的高血糖患者並不少見， 但可以同時降低血壓(BP)的降糖藥物卻並不常見。 臨床試驗中發現， 新型降糖藥物—鈉葡萄糖共轉運蛋白2 (SGLT2)抑制劑可以使BP水準降低。
SGLT2抑制劑可使BP水準降低的臨床證據
1. EMPA-REG BP trial(試驗伴有高血壓的2型糖尿病患者的12周有效性和安全性研究)
使用24小時動態血壓監測證實了血壓的降低。
試驗結果顯示， 10和25mg/d依帕列淨(Empagliflozin)可使24h收縮壓(SBP)分別下降3.44和4.16mmHg， 舒張壓(DBP)分別下降1.36和1.72mmHg。
依帕列淨可以適度的降低夜間血壓值， 並且似乎可以有利地影響2型糖尿病和高血壓患者動脈硬化的替代標誌物。
SGLT2抑制劑對於基線SBP>140mmHg患者誘導的BP下降似乎較高。
2、其他小結
BP降低是SGLT2抑制劑的一類效應， 因為與其他降糖藥物相比， 它們顯著降低SBP和輕度降低DBP， 而在SGLT2抑制劑中的不同藥物之間沒有任何差異。
SGLT2抑制劑中僅有卡格列淨(Canagliflozin)對於BP的降低顯示出有統計學意義的劑量依賴性(100和300mg/d劑量， SBP分別為-3.9和-5.3mmHg， DBP分別為-2.1和-2.5mmHg)。
依帕列淨， 達格列淨(Dapagliflozin)和卡格列淨進行的meta分析顯示出對於BP的積極影響。
SGLT2抑制劑誘導的BP減少與直立性低血壓無關(與對照治療相比， 相對風險為0.72；95％置信區間為0.47-1.09)， 並且該發現已經被EMPA-REGOUTCOME試驗的最新結果證實。
與SGLT2抑制劑相關的血壓(BP)降低的可能機制
1. 由利尿和尿鈉排泄引起的血液體積減少
藥物相關的血液動力學變化可能至少部分地解釋了血壓下降。
在用達格列淨治療的患者中發現，
血漿體積減少歸因於藥物的利尿和輕度尿鈉排泄效應。 這是由於抑制了近端小管中鈉的再吸收， 而且也歸因於滲透性利尿作用。
由於最初的尿鈉排泄作用可以通過遠端小管中的慢性增加的鈉吸收所補償， 因此尿鈉排泄的貢獻可能很小。
2. 迴圈利尿作用導致BP從鹽敏感性轉化為非鹽敏感性
由糖尿病引起的高血壓的特徵是鹽敏感性高血壓， SBP顯著增加， 並且通常表現為非杓型。
作為利尿劑的SGLT2抑制劑可能導致血壓下降， 隨後將BP的鹽敏感特性轉化為非鹽敏感特性。
實驗資料表明， 依帕列淨不僅能改善葡萄糖的代謝，
常用的利尿劑最常見和最重要的副作用是血鉀降低， 但SGLT2抑制劑的利尿能力以及腎素血管緊張素系統的體積消耗啟動並不伴隨血鉀降低而來。 相反， 卡格列淨則顯示出血鉀的輕度增加。
SGLT2抑制劑可以導致血漿中葡萄糖水平的降低， 進而導致胰島素水準的降低， 導致鉀從細胞內再分配到細胞外室；這種鉀離子的再分配可以平衡腎鉀消耗， 從而保持鉀穩態。
最近公佈的隨機雙盲安慰劑對照試驗(隨機分配449例伴有血壓升高的患者使用腎素-血管緊張素系統(RAS)阻斷劑和達格列淨10mg /天或安慰劑治療)
結果顯示達格列淨降低了座標SBP 4.3mmHg (p=0.002)。
事後分析表明， 達格列淨可以加強已經接受RAS阻斷劑的患者對於鈣通道阻滯劑(5.1mmHg)和β-受體阻滯劑(5.7mmHg)的抗高血壓作用， 表明了其類似利尿劑例如體積消耗來降低高血壓的作用機制， 並暗示這些藥物可以替代利尿劑治療2型糖尿病高血壓患者。
在已經接受利尿劑治療的患者中沒有注意到BP的進一步減少。
SGLT2抑制劑使用後的數周內， 尿量恢復到基線值， 而其抗高血壓作用保持穩定， 表明增加的利尿和尿鈉排泄不是這些藥物降低血壓唯一的作用機制。
資料表明， 這些藥物的抗高血壓作用即使在估計腎小球濾過率降低、利尿和尿鈉排泄減少的患者中仍然持續。
3. 體重減輕
與增加利尿作用和糖尿病相關的熱量損失相關的體重減輕和內臟脂肪減少可能對於血壓下降發揮作用。
25項隨機對照試驗的薈萃分析顯示，BP的降低量用每公斤體重減輕表示，其中SBP和DBP分別降低-1.05和-0.92mmHg。因此，使用SGLT2抑制劑24-52周後體重減輕約2-3kg，並且導致BP降低； 而，這種BP降低似乎比由於體重減輕所預期的更低。
事實上已經表明，從卡格列淨觀察到的SBP降低中只有40％可能歸因於體重的減輕。
4. 改善動脈硬化
包括改善血糖控制，改善胰島素敏感性，降低肥胖症，降低血糖相關的氧化應激和血管壁炎症，以及保護內皮糖蛋白避免鈉超載來改善內皮功能的一系列機制可以改善動脈硬化和血管阻力。
5. 尿酸減少
SGLT2抑制劑與血尿酸水準的降低有關，這可能歸因於糖尿誘導尿酸轉運活動的改變，這其中涉及到腎小管中的葡萄糖轉運體9同種型2。
血尿酸的降低可能在BP減少中起作用，因為短期臨床試驗表明高尿酸血症的治療之後血壓是下降的。
6. 抑制交感神經系統活動
已經報導了SGLT2抑制劑對交感神經系統活性的抑制作用。然而，一些研究人員在1型糖尿病患者中使用依帕列淨後沒有發現交感神經活動標記物發生的顯著變化。
參考文獻
T. D. Filippatos，V. Tsimihodimos & M. S. Elisaf. Mechanisms of blood pressure reduction with sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 17:12，1581-1583，DOI:10.1080/14656566.2016.1201073
25項隨機對照試驗的薈萃分析顯示，BP的降低量用每公斤體重減輕表示，其中SBP和DBP分別降低-1.05和-0.92mmHg。因此，使用SGLT2抑制劑24-52周後體重減輕約2-3kg，並且導致BP降低； 而，這種BP降低似乎比由於體重減輕所預期的更低。
事實上已經表明，從卡格列淨觀察到的SBP降低中只有40％可能歸因於體重的減輕。
4. 改善動脈硬化
包括改善血糖控制，改善胰島素敏感性，降低肥胖症，降低血糖相關的氧化應激和血管壁炎症，以及保護內皮糖蛋白避免鈉超載來改善內皮功能的一系列機制可以改善動脈硬化和血管阻力。
5. 尿酸減少
SGLT2抑制劑與血尿酸水準的降低有關，這可能歸因於糖尿誘導尿酸轉運活動的改變，這其中涉及到腎小管中的葡萄糖轉運體9同種型2。
血尿酸的降低可能在BP減少中起作用，因為短期臨床試驗表明高尿酸血症的治療之後血壓是下降的。
6. 抑制交感神經系統活動
已經報導了SGLT2抑制劑對交感神經系統活性的抑制作用。然而，一些研究人員在1型糖尿病患者中使用依帕列淨後沒有發現交感神經活動標記物發生的顯著變化。
參考文獻
T. D. Filippatos，V. Tsimihodimos & M. S. Elisaf. Mechanisms of blood pressure reduction with sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 17:12，1581-1583，DOI:10.1080/14656566.2016.1201073