紅斑狼瘡的病因可能在遺傳素質的基礎上，由於某些內外因素的作用，如感染、紫外線、藥物等使機體免疫調節功能發生紊亂，破壞了免受性，導致機體對自身組織產生免疫反應，造成組織損傷和生理功能障礙。
遺傳因素
患者家族中系統性紅斑狼瘡（SLE）發病率明顯升高，有人報導一家族中發現7 例。筆者遇到1例SLE女性患者，其父患DLE。一般人發病率為0.05%，患者直系親屬為1%～5％，同卵雙生兒之間SLE 發病的一致率高達69％，異卵雙生兒僅為1.5%。有人認為SLE患者家系中存在著DNA修復缺陷，超氧化物歧化酶水準的降低，在SLE發生中可起重要作用。
病毒感染
動物模型證明SLE的發病似與C型RNA病毒有密切關係。同時患者血清中有多種抗病毒抗體，包括抗麻疹病毒、副流感病毒I、Ⅱ型、EB病毒、風疹和粘病毒抗體。患者血清中尚有抗dsDNA 和ANA抗體，前者通常只有在具有病毒感染的組織中才能找到，上述一些發現認為SLE的發病與某些病毒持續而緩慢的感染有關。
藥物
藥物可使有潛在LE的患者激化，並使免疫原性增強。引起LE的藥物有：肼苯噠嗪、普魯卡因醯胺、甲基多巴、利血平、苯妥英鈉、青黴素、灰黃黴素、磺胺類藥、異煙肼、氯丙嗪、口服避孕藥、D-青黴胺等。
（四)物理因素
從LE的發病情況可以看出外因常常起著誘發作用。紫外線是常見的外因，在多達2/3的病例中，紫外線起著誘發皮損或使之加重的作用。實驗發現紫外線照射後，DNA的抗原性加強，在實驗動物中引起抗DNA抗體，再刺激可發生腎炎，在SLE患者血清中可查出UV一DNA抗體，SLE患者經紫外線照射的淋巴細胞中，顯示有修復DNA的酶缺陷，而其他光線性皮膚病患者的淋巴細胞無此異常。
與雌激素的關係
生育年齡的女性與男性之比為15：1，在年齡較大的女性仍為男性的2倍。故認為雌激素與本病發生有關。