中藥是導致藥物性肝病的罪魁禍首？錯了，西藥對乙醯氨基酚才是！
部分草藥會導致肝損害
最近一段時間，關於部分中藥含有馬兜鈴酸（AAs）的報導比比皆是，因為馬兜鈴酸具有強烈的腎毒性和肝毒性，所以引起了部分公眾對於草藥的恐慌，一些人甚至認為中藥是藥物性肝病的罪魁禍首。
含有馬兜鈴酸的草藥有：
馬兜鈴、關木通、天仙藤、青木香、廣防己、漢中防己、追風藤、尋骨風、淮通、朱砂蓮、三筒管、杜衡、管南香、南木香、藤香、背蛇生、假大薯、蝴蝶暗消、逼血雷、白金果欖、金耳環、烏金草以及細辛。
其中馬兜鈴，青木香，廣防己均已於2004年被國家藥監局禁用，細辛根上部分馬兜鈴酸含量較高，但是細辛的根含量很低，而且香港衛生署2004年對細辛根的煎劑進行測量，
其實，除了含馬兜鈴酸的草藥，含有吡咯裡西啶生物鹼（PAs）的中藥也有著高度危險，因為它會導致肝竇閉塞綜合征（SOS），這種綜合征最終的結局是反閘脈性肝硬化。
含有吡咯裡西啶生物鹼（PAs）的中藥有：
野百合、豬尿豆、千里光、狗舌草、菊三七、款冬、佩蘭、山紫菀、澤蘭、紫草、天芥菜、羊耳蒜。
當然，不僅僅上述的草藥會導致肝竇閉塞綜合征（SOS），一些西藥也會誘發肝竇閉塞綜合征（SOS），例如環磷醯胺，這是種具有具有顯著免疫抑制作用的烷化劑類抗腫瘤藥，正是西方國家誘發（SOS）的最常見原因。
不能因噎廢食，說所有的中藥都具有強烈肝毒性
中藥
事實上從20世紀初到今天，這一百年間，對於中藥藥理和毒副作用的研究已經比較深入了，“現代中藥毒理學”對常見中藥的化學成分，毒性毒理，和臨床毒性（副作用、過敏反應、後遺症等）都進行了非常細緻的描述。中藥毒理學並不是新鮮的東西。
東亞三國，韓國，日本，日本的流行病學研究，也沒有發現絕大多數常見中藥與藥物性肝病有強的相關性。
因為上面我列出的含AAs和PAs等肝毒性的中藥，其實是比較冷門和邊緣的中藥，一般中醫師特別是經方派醫師很少會使用到它們。
在藥物監管非常嚴厲的日本，《傷寒雜病論》中的所有經方成藥和部分後世方成藥及其加減（約300種）在日本均可備案生產，
日本全國80多所醫科大學和綜合類大學醫學部的必修課程中均有漢方教育，日本津村藥業是世界最大漢方藥製藥企業，在中國有70個以上的藥材基地，是同仁堂的數倍。
世界衛生組織《2016年世界衛生統計》報告顯示日本的人均預期壽命為83.4歲，韓國為80.6歲，高於美國的78.5歲。
日本教材中的漢方教程
最近，慕尼克工業大學Dieter Melchart 教授與北京中醫藥大學德國魁茨汀醫院院長戴京璋教授等聯合在2017年10月，第18卷第9期《World Journal of Hepatology》上，發表了一項前瞻性的，以德國醫院為基礎的大規模研究，統計了21470例在接受中草藥治療之前無肝病的患者進行的肝損傷資料，結果是：
德國魁茨汀中醫院（注明：圖片來自於tianjunw的博客）
21470例中草藥治療的患者中，有26例（0.12％）發現ALT值≥5×ULN的肝損傷，治療停止後即刻恢復正常，也證實了它們之間的因果關係，所有病例中沒有出現肝衰竭［1］。
對乙醯氨基酚
實際上，對乙醯氨基酚（APAP）才是臨床上藥物性肝病及急性肝衰竭最常見的病因
對乙醯氨基酚（APAP），是乙醯苯胺類解熱鎮痛藥，又名撲熱息痛，是臨床上使用最廣泛的解熱鎮痛藥物之一，被廣泛運用於各種輕中度疼痛，又被廣泛運用于兒童和成人的感冒後退熱。又因為在很多國家，這個藥物是OTC，患者可以自由採購，所以患者使用此藥尤為頻繁，也很容易過量。
1966年，Thomson等報導了兩例患者服用較大劑量APAP後，發生肝毒性，並於3天后死亡，其病理表現為大量中央靜脈周圍肝細胞壞死［2］。
1977年，在英國及威爾士有567例患者因服用乙醯氨基酚（APAP）導致死亡。
2007年一項基於大樣本人群的研究提示，APAP導致的急性肝衰竭（ALF）所有急性肝衰竭的41%［3］。有資料提示APAP導致的肝衰竭在3周時的死亡率為28%，APAP導致的急性肝衰竭（ALF）需要進行肝移植的案例占 35%［4］.
對乙醯氨基酚（APAP）導致肝損害其主要機理是，給予APAP後，會出現肝竇內皮細胞（LSEC）的腫脹，引起肝小葉間和小葉中心區域的損傷。
要判斷肝竇內皮細胞（LSEC）的損傷的程度，查血清透明質酸(hyaluronic acid，HA)是必要的，在嚴重對乙醯氨基酚中毒病例中，如果血清透明質酸(hyaluronic acid，HA)持續增高，提示肝損傷的嚴重程度。一般來說，如果對乙醯氨基酚（APAP）導致肝臟受損，那麼，血栓調節蛋白（Thrombomodulin，TM）和血漿血管性假性血友病因數也會顯著升高。
對乙醯氨基酚的有效劑量和中毒劑量比較接近，安全閾值較低，安全治療窗比較狹窄，現在普遍認為成人每日量不得超過4克，兒童每日量不得超過90mg/kg。
但是Watkins等進行的一項研究卻發現，成人劑量控制在每天4克也可引起患者無症狀性的轉氨酶顯著增高［5］。
所以一旦發現患者因服用對乙醯氨基酚出現上表提示的症狀，無論服用劑量多少，應該立即給予治療，乙醯半胱氨酸（N-Acetyl-L-cysteine）是對乙醯氨基酚（APAP）中毒的解毒劑。
形形色色，琳琅滿目的抗生素也是藥物性肝病的重要誘因之一
寫在後面的話：
通過FDA臨床三期試驗並不意味著這個藥物就安全了。實際上，長時間段的，甚至跨世紀的臨床觀察和記錄才是保證藥物安全的最可靠辦法，因為只有嚴厲的長時間的臨床藥物不良反應和毒性觀察，才能盡可能地挖掘出一個藥物潛在的不良反應和毒性。
曲伐沙星1997年被美國FDA批准上市，結果上市後的不良反應監測及病例報告發現其具有嚴重肝毒性（共有140例向FDA報導，其中14例急性肝衰竭，4例進行了肝移植，5例死亡），最後於2006年才在美國退市。
所以，導致患者出現肝損傷和藥物性肝病的原因是非常複雜的，除了乙醯氨基酚（APAP）外，中毒臨床上常用的非甾體類抗炎藥（NSAID），例如阿司匹林，雙氯芬酸都可能引起急性的肝損傷，也被認為是自身免疫性肝炎（AIH）的一個潛在的病因。阿莫西林——克拉維酸鉀也會導致急性的肝細胞損傷，膽汁淤積和肝細胞混合型肝病偶有發生。四環素延伸物米諾環素業可能引起程度不一的肝損傷，輕為急性肝炎，重為急性肝衰竭。
抗生素呋喃妥因，克林黴素等都有可能引起膽汁淤積型肝損傷。
至於抗真菌藥物，抗結核藥物，抗病毒藥物，腫瘤化療藥物導致肝損傷的概率更大。
心血管藥物，胺碘酮可能導致嚴重肝炎和急性肝衰竭。
此外，臨床上可能導致肝損傷的因素還很多，例如慢性乙型肝炎，丙型肝炎，醺酒，在抗生素普遍濫用的中國，誇張地說中藥是藥物性肝病和肝損傷的罪魁禍首是缺乏流行病學依據和危險的。
因為這樣可能會讓我們忽視公認會誘發肝損傷的普遍因素：對乙醯氨基酚，抗生素，和乙肝，醺酒。
一些具有肝損害的西藥也不是不可替代的，治療輕、中度疼痛，針灸就比對乙醯氨基酚安全得多。
事實上，我認為日本對漢方不良反應和毒性，長達半個世紀以上的觀察和研究是靠譜的，對於中藥我們要秉承科學的態度，有確鑿的嚴重的肝損傷，並且難以規避，需堅決給予下架，但是，也不能無中生有，將其他因素導致的肝損傷扣到中藥頭上去，這並非科學的態度。
參考文獻：
［1］Melchart D, Hager S, Albrecht S, Dai J, Weidenhammer W, Teschke R. Herbal Traditional Chinese Medicine and suspected liver injury: A prospective study. World J Hepatol 2017; 9(29): 1141-1157.
［2］Thomson JS，Prescott LF.Liver damage and impaired glucose tolerance after paracetamol overdosage.Br Med J 1966;2:506-507.
［3］Bower WA,johns M, Margolis Hs ,Williams IT,Bell BP.population-based surveillance for acute liver failure.Amer J Gastro 2007:102:2459-2463.
［4］Larson AM,Polson J,Fontana RJ,Davern TJ,Lalani E,Hynan LS,et al.Acetanminophen-induced acute liver failure ;resultsof a United States multicenter ,prospective study .Hepatology 2005;42:1364-1372.
［5］Watkins PB,Kaplowitz N,Slattery JT,Colonese CR,Colusci SV,stewart PW,et al.Aminotransferase elevations in healthy adults receiving 4 grams of acetaminophen daily;a randomized controlled trial.JAMA 2006;296:97-93.
日本教材中的漢方教程
最近，慕尼克工業大學Dieter Melchart 教授與北京中醫藥大學德國魁茨汀醫院院長戴京璋教授等聯合在2017年10月，第18卷第9期《World Journal of Hepatology》上，發表了一項前瞻性的，以德國醫院為基礎的大規模研究，統計了21470例在接受中草藥治療之前無肝病的患者進行的肝損傷資料，結果是：
德國魁茨汀中醫院（注明：圖片來自於tianjunw的博客）
21470例中草藥治療的患者中，有26例（0.12％）發現ALT值≥5×ULN的肝損傷，治療停止後即刻恢復正常，也證實了它們之間的因果關係，所有病例中沒有出現肝衰竭［1］。
對乙醯氨基酚
實際上，對乙醯氨基酚（APAP）才是臨床上藥物性肝病及急性肝衰竭最常見的病因
對乙醯氨基酚（APAP），是乙醯苯胺類解熱鎮痛藥，又名撲熱息痛，是臨床上使用最廣泛的解熱鎮痛藥物之一，被廣泛運用於各種輕中度疼痛，又被廣泛運用于兒童和成人的感冒後退熱。又因為在很多國家，這個藥物是OTC，患者可以自由採購，所以患者使用此藥尤為頻繁，也很容易過量。
1966年，Thomson等報導了兩例患者服用較大劑量APAP後，發生肝毒性，並於3天后死亡，其病理表現為大量中央靜脈周圍肝細胞壞死［2］。
1977年，在英國及威爾士有567例患者因服用乙醯氨基酚（APAP）導致死亡。
2007年一項基於大樣本人群的研究提示，APAP導致的急性肝衰竭（ALF）所有急性肝衰竭的41%［3］。有資料提示APAP導致的肝衰竭在3周時的死亡率為28%，APAP導致的急性肝衰竭（ALF）需要進行肝移植的案例占 35%［4］.
對乙醯氨基酚（APAP）導致肝損害其主要機理是，給予APAP後，會出現肝竇內皮細胞（LSEC）的腫脹，引起肝小葉間和小葉中心區域的損傷。
要判斷肝竇內皮細胞（LSEC）的損傷的程度，查血清透明質酸(hyaluronic acid，HA)是必要的，在嚴重對乙醯氨基酚中毒病例中，如果血清透明質酸(hyaluronic acid，HA)持續增高，提示肝損傷的嚴重程度。一般來說，如果對乙醯氨基酚（APAP）導致肝臟受損，那麼，血栓調節蛋白（Thrombomodulin，TM）和血漿血管性假性血友病因數也會顯著升高。
對乙醯氨基酚的有效劑量和中毒劑量比較接近，安全閾值較低，安全治療窗比較狹窄，現在普遍認為成人每日量不得超過4克，兒童每日量不得超過90mg/kg。
但是Watkins等進行的一項研究卻發現，成人劑量控制在每天4克也可引起患者無症狀性的轉氨酶顯著增高［5］。
所以一旦發現患者因服用對乙醯氨基酚出現上表提示的症狀，無論服用劑量多少，應該立即給予治療，乙醯半胱氨酸（N-Acetyl-L-cysteine）是對乙醯氨基酚（APAP）中毒的解毒劑。
形形色色，琳琅滿目的抗生素也是藥物性肝病的重要誘因之一
寫在後面的話：
通過FDA臨床三期試驗並不意味著這個藥物就安全了。實際上，長時間段的，甚至跨世紀的臨床觀察和記錄才是保證藥物安全的最可靠辦法，因為只有嚴厲的長時間的臨床藥物不良反應和毒性觀察，才能盡可能地挖掘出一個藥物潛在的不良反應和毒性。
曲伐沙星1997年被美國FDA批准上市，結果上市後的不良反應監測及病例報告發現其具有嚴重肝毒性（共有140例向FDA報導，其中14例急性肝衰竭，4例進行了肝移植，5例死亡），最後於2006年才在美國退市。
所以，導致患者出現肝損傷和藥物性肝病的原因是非常複雜的，除了乙醯氨基酚（APAP）外，中毒臨床上常用的非甾體類抗炎藥（NSAID），例如阿司匹林，雙氯芬酸都可能引起急性的肝損傷，也被認為是自身免疫性肝炎（AIH）的一個潛在的病因。阿莫西林——克拉維酸鉀也會導致急性的肝細胞損傷，膽汁淤積和肝細胞混合型肝病偶有發生。四環素延伸物米諾環素業可能引起程度不一的肝損傷，輕為急性肝炎，重為急性肝衰竭。
抗生素呋喃妥因，克林黴素等都有可能引起膽汁淤積型肝損傷。
至於抗真菌藥物，抗結核藥物，抗病毒藥物，腫瘤化療藥物導致肝損傷的概率更大。
心血管藥物，胺碘酮可能導致嚴重肝炎和急性肝衰竭。
此外，臨床上可能導致肝損傷的因素還很多，例如慢性乙型肝炎，丙型肝炎，醺酒，在抗生素普遍濫用的中國，誇張地說中藥是藥物性肝病和肝損傷的罪魁禍首是缺乏流行病學依據和危險的。
因為這樣可能會讓我們忽視公認會誘發肝損傷的普遍因素：對乙醯氨基酚，抗生素，和乙肝，醺酒。
一些具有肝損害的西藥也不是不可替代的，治療輕、中度疼痛，針灸就比對乙醯氨基酚安全得多。
事實上，我認為日本對漢方不良反應和毒性，長達半個世紀以上的觀察和研究是靠譜的，對於中藥我們要秉承科學的態度，有確鑿的嚴重的肝損傷，並且難以規避，需堅決給予下架，但是，也不能無中生有，將其他因素導致的肝損傷扣到中藥頭上去，這並非科學的態度。
參考文獻：
［1］Melchart D, Hager S, Albrecht S, Dai J, Weidenhammer W, Teschke R. Herbal Traditional Chinese Medicine and suspected liver injury: A prospective study. World J Hepatol 2017; 9(29): 1141-1157.
［2］Thomson JS，Prescott LF.Liver damage and impaired glucose tolerance after paracetamol overdosage.Br Med J 1966;2:506-507.
［3］Bower WA,johns M, Margolis Hs ,Williams IT,Bell BP.population-based surveillance for acute liver failure.Amer J Gastro 2007:102:2459-2463.
［4］Larson AM,Polson J,Fontana RJ,Davern TJ,Lalani E,Hynan LS,et al.Acetanminophen-induced acute liver failure ;resultsof a United States multicenter ,prospective study .Hepatology 2005;42:1364-1372.
［5］Watkins PB,Kaplowitz N,Slattery JT,Colonese CR,Colusci SV,stewart PW,et al.Aminotransferase elevations in healthy adults receiving 4 grams of acetaminophen daily;a randomized controlled trial.JAMA 2006;296:97-93.