曲樂豐：頸動脈內膜切除術改善頸動脈狹窄患者症狀的研究進展
頸動脈內膜切除術（carotid endarterectomy, CEA）是治療頸動脈狹窄、預防腦卒中公認的“金標準”。
一、CEA對視覺的影響
（一）臨床表現及發病機制:
眼部血液供應來自於眼動脈和睫狀動脈，
（二）改善作用及機制
CEA可通過解除頸內動脈狹窄，改善眼動脈流入道以增加眼部血流量，改
基金項目：國家自然科學基金(81570440);上海市科委科技支撐專案基金(16411966500);上海高校特聘教授（東方學者）跟蹤計畫基金，上海領軍人才基金(035)善瞳孔肌肉的功能，減少視神經和虹膜的新生血管，預防黑曚，明顯改善頸動脈狹窄患者的視力及視野。Rennie等[3]發現頸動脈狹窄患者雙眼視力下降，
（三）惡化作用及機制
CEA解除頸動脈狹窄、增加眼部供血的同時，術中操作可能會引起微栓子脫落導致眼動脈栓塞，嚴重者可致視力及視野的損害，甚至暫時或永久性失明。淩鋒等研究發現頸動脈重度狹窄患者接受CEA後，3例（4.9%）患者出現眼動脈栓塞，但無明顯視覺損害症狀。此外，CEA雖可增加眼部血供，
二、CEA對聽覺的影響
（一）聽力改善作用及機制
目前關於CEA對聽力影響的研究較少，Bohme等報導，藥物治療頸動脈狹窄不能使患者聽力功能改善。但曲樂豐等最新研究發現，頸動脈狹窄患者接受CEA後，純音聽閾測試顯示，身體同側的聽覺在250Hz和4000Hz的頻率有顯著改善，作者推斷聽力改善的機制可能是由於頸動脈重建後，內耳和聽覺通路的血流供應增加。但內耳的血流供應來自於椎基底動脈，並不是直接來源於頸動脈，因此該機制有待進一步研究。
（二）搏動性耳鳴改善作用及機制
在老年人中頸動脈狹窄是導致搏動性耳鳴的重要原因之一。主要因為血流通過狹窄的血管腔撞擊管壁發出聲音，患者可聽到隨心率一致的嗡嗡聲或噠噠聲。耳鳴多持續存在，嚴重者影響睡眠，長期持續耳鳴的患者易出現焦慮、煩躁、甚至自殺傾向。搏動性耳鳴分為主觀性耳鳴和客觀性耳鳴，兩者區別在於引起患者耳鳴的聲音是否可以被客觀檢查所檢測到。
CEA可以解除頸動脈的狹窄，從而減少血流撞擊血管壁而發出的聲音。早在1989年，Louwrens等報導，患者因左側頸動脈重度狹窄而出現主觀性搏動性耳鳴，採用CEA治療頸動脈狹窄後患者耳鳴症狀消失。隨後有報導稱CEA對客觀性搏動性耳鳴也有改善作用。Kirkby等進行了一項回顧性研究，14例有搏動性耳鳴症狀的頸動脈狹窄患者，在接受CEA手術後，8例耳鳴症狀完全消失，2例的耳鳴症狀有所改善，其餘4例因為頸動脈雙側重度狹窄而只進行了單側CEA，耳鳴症狀沒有得到改善，可見CEA對於頸動脈狹窄所致的搏動性耳鳴有較好療效。對於雙側頸動脈狹窄的搏動性耳鳴患者CEA是否可以改善耳鳴症狀，Singh等報導了1例因雙側頸動脈重度狹窄而出現雙側搏動性耳鳴性症狀的患者，需要指出的是，此例患者因右側搏動性耳鳴進行了右側CEA，術後症狀耳鳴消失，5年後患者左側再次出現搏動性耳鳴，行左側CEA其症狀消失。對於頸內動脈扭曲引起的搏動性耳鳴，我們推薦外翻式CEA，矯正扭曲的頸動脈後耳鳴症狀可有效解除。
儘管搏動性耳鳴少見，但發現患者有搏動性耳鳴症狀時，我們應意識到可能是頸動脈狹窄所致，尤其是伴有動脈粥樣硬化高危因素的中老年患者。明確搏動性耳鳴同側存在頸動脈狹窄，行CEA可有效解除狹窄，減輕患者症狀並預防腦卒中的發生。
三、CEA對認知功能的影響
（一）認知功能障礙發病機制
大量臨床研究表明頸動脈狹窄患者常合併認知功能損害，表現為記憶、語言、視空間、執行及理解能力等方面的減退，且症狀性狹窄患者認知功能減退更為顯著。頸動脈狹窄導致腦部血流供應減少，腦部長期慢性低灌注可能是導致認知功能損害的原因，尤其當頸動脈狹窄側認知功能區缺血時，患者認知功能損害症狀更為明顯。頸動脈粥樣硬化斑塊脫落導致腦血管微栓塞則可能是另一原因，Romero等根據腦部彌散加權成像和梯度回波序列檢查，在無症狀狹窄患者中腦梗死的發生率為15%～19%，這些患者除認知功能發生輕微損害外無任何症狀。除低灌注和無症狀腦梗死機制外，有研究顯示頸動脈狹窄患者出現的認知功能減退與腦血管反應性改變，功能區間聯繫發生損害有關。
（二）改善作用及機制
1．CEA可以增加腦血流灌注，改善腦內物質能量代謝：Ghogawala等通過對24例單側頸動脈狹窄患者的研究發現，術前大腦中動脈血流信號減弱的患者，在接受CEA後，大腦中動脈血流信號增加，並且這些患者認知功能均有明顯改善。Heyer等也發現症狀性頸動脈狹窄患者在CEA後腦血流信號明顯增加，同時還發現術前大腦中動脈搏動指數小於0.8的患者，術後腦血流信號增加更明顯，認知功能改善也更明顯。Yamashita等認為，結合術前腦血流灌注信號和腦皮質中樞型苯二氮卓受體可以較好預測CEA對患者術後認知功能的影響。Saito等在研究中發現CEA可以改變腦內物質代謝，如腦內N-乙醯門冬氨酸與肌酸的比值，從而對認知功能產生影響。
2.CEA可降低腦卒中發生率：CREST研究顯示，頸動脈狹窄患者接受CEA治療後，10年隨訪期內卒中發生率僅為5.6%，其中致死性卒中發生率為1.1%，短暫性腦缺血發作占4.5%，因為腦卒中的發生率降低，所以減少了患者認知功能損傷的幾率。
3.CEA術後常規服用他汀類藥物可穩定斑塊：Heyer等對585例CEA患者進行前瞻性觀察研究，經Cox比例風險模型分析發現，術後未服用他汀類藥物患者相較于服用他汀類藥物患者，發生早期認知功能障礙的危險比為1.61。
4.CEA可改善腦白質部分各向異性：證據表明，腦白質異常是卒中和血管性認知功能障礙的潛在危險因素。Sato等研究發現，在CEA術後認知功能改善的患者中，腦白質部分各向異性值有明顯增加。
（三）惡化作用及機制
1.CEA術中阻斷頸內動脈引起腦灌注減低：Mergeche等[31]檢測124例患者CEA術中阻斷頸內動脈時大腦中動脈平均血流速度（mean flow velocity of middle cerebral artery MCA-MV），發現術後認知功能損害的患者中MCA-MV值明顯低於未發生認知損害的患者[(33.1±13.7)cm/s 比(39.6±16.0)cm/s,P=0.02]，同時多變數模型分析也表明，MCA-MV減少的百分率也與認知功能損害有著顯著的關聯[OR為0.05（0.01～0.23）,P<0.001)]。阻斷頸內動脈和頸總動脈會造成暫時性的腦灌注降低，這些可能對神經元造成損傷，從而使患者認知功能減退。
2.CEA圍手術期微栓塞：CEA手術引起的亞臨床微栓塞雖無症狀但很常見，Hitchner等發現27.5%患者在CEA後出現微栓塞，且微栓塞與術後1個月內認知功能損害直接相關。但是關於腦血管微栓塞導致認知功能惡化這一說法仍存在爭議。
3.其他因素：Mracek等發現全身麻醉患者，術後一天的認知功能相較於術前有明顯的降低（P<0.05）。Heyer等進行一項佇列研究，通過多變數回歸模型發現ApoE-4等位元基因是認知功能障礙的獨立危險因素，術後1天[OR為 2.24 (1.29～3.84),P=0.004]；術後1個月[OR為3.14 （1.53-6.38）,P=0.002）。喬彤等[35]將CEA患者分為糖尿病組和無糖尿病組進行線性回歸分析，發現糖尿病患者在蒙特利爾認知評估測試中較差（非糖尿病22.4±1.5 比 糖尿病21.2±1.3,P=0.010），表明糖尿病對CEA術後認知功能有不利影響。
四、總結
CEA在解除頸動脈狹窄、預防腦卒中的作用毋庸置疑，近年來其對臨床症狀的影響日益受到關注，越來越多的報導從多方面證實CEA可改善患者的視覺、聽覺及認知功能，但結果存在爭議、具體機制尚不明確。
綜合分析各項臨床試驗，可以發現造成各家結論不一的原因多是方法學問題。首先，患者術前的症狀基線水準差異常被忽視；其次，多數試驗缺乏對照組，或者對照組由不相關疾病患者或是健康人組成；第三，不同的隨訪時間以及評價指標對結論有重要影響。因此為探究CEA對患者症狀改善的作用，需要更多優質的臨床試驗，採用統一的入組標準、規範的試驗流程及完善的評價體系，為臨床決策提供更有力的循證醫學證據。
此外，CEA術後吻合口再狹窄引起眼動脈血供不足，也可能引起視覺功能減退。由此可見，為降低 CEA惡化視覺功能的風險，應術前請眼科醫師做好評估、尤其是合併青光眼等基礎眼病患者；術中正規輕柔操作、儘量降低微栓子脫落風險；術後加強監測，發現視力下降者及時處理。二、CEA對聽覺的影響
（一）聽力改善作用及機制
目前關於CEA對聽力影響的研究較少，Bohme等報導，藥物治療頸動脈狹窄不能使患者聽力功能改善。但曲樂豐等最新研究發現，頸動脈狹窄患者接受CEA後，純音聽閾測試顯示，身體同側的聽覺在250Hz和4000Hz的頻率有顯著改善，作者推斷聽力改善的機制可能是由於頸動脈重建後，內耳和聽覺通路的血流供應增加。但內耳的血流供應來自於椎基底動脈，並不是直接來源於頸動脈，因此該機制有待進一步研究。
（二）搏動性耳鳴改善作用及機制
在老年人中頸動脈狹窄是導致搏動性耳鳴的重要原因之一。主要因為血流通過狹窄的血管腔撞擊管壁發出聲音，患者可聽到隨心率一致的嗡嗡聲或噠噠聲。耳鳴多持續存在，嚴重者影響睡眠，長期持續耳鳴的患者易出現焦慮、煩躁、甚至自殺傾向。搏動性耳鳴分為主觀性耳鳴和客觀性耳鳴，兩者區別在於引起患者耳鳴的聲音是否可以被客觀檢查所檢測到。
CEA可以解除頸動脈的狹窄，從而減少血流撞擊血管壁而發出的聲音。早在1989年，Louwrens等報導，患者因左側頸動脈重度狹窄而出現主觀性搏動性耳鳴，採用CEA治療頸動脈狹窄後患者耳鳴症狀消失。隨後有報導稱CEA對客觀性搏動性耳鳴也有改善作用。Kirkby等進行了一項回顧性研究，14例有搏動性耳鳴症狀的頸動脈狹窄患者，在接受CEA手術後，8例耳鳴症狀完全消失，2例的耳鳴症狀有所改善，其餘4例因為頸動脈雙側重度狹窄而只進行了單側CEA，耳鳴症狀沒有得到改善，可見CEA對於頸動脈狹窄所致的搏動性耳鳴有較好療效。對於雙側頸動脈狹窄的搏動性耳鳴患者CEA是否可以改善耳鳴症狀，Singh等報導了1例因雙側頸動脈重度狹窄而出現雙側搏動性耳鳴性症狀的患者，需要指出的是，此例患者因右側搏動性耳鳴進行了右側CEA，術後症狀耳鳴消失，5年後患者左側再次出現搏動性耳鳴，行左側CEA其症狀消失。對於頸內動脈扭曲引起的搏動性耳鳴，我們推薦外翻式CEA，矯正扭曲的頸動脈後耳鳴症狀可有效解除。
儘管搏動性耳鳴少見，但發現患者有搏動性耳鳴症狀時，我們應意識到可能是頸動脈狹窄所致，尤其是伴有動脈粥樣硬化高危因素的中老年患者。明確搏動性耳鳴同側存在頸動脈狹窄，行CEA可有效解除狹窄，減輕患者症狀並預防腦卒中的發生。
三、CEA對認知功能的影響
（一）認知功能障礙發病機制
大量臨床研究表明頸動脈狹窄患者常合併認知功能損害，表現為記憶、語言、視空間、執行及理解能力等方面的減退，且症狀性狹窄患者認知功能減退更為顯著。頸動脈狹窄導致腦部血流供應減少，腦部長期慢性低灌注可能是導致認知功能損害的原因，尤其當頸動脈狹窄側認知功能區缺血時，患者認知功能損害症狀更為明顯。頸動脈粥樣硬化斑塊脫落導致腦血管微栓塞則可能是另一原因，Romero等根據腦部彌散加權成像和梯度回波序列檢查，在無症狀狹窄患者中腦梗死的發生率為15%～19%，這些患者除認知功能發生輕微損害外無任何症狀。除低灌注和無症狀腦梗死機制外，有研究顯示頸動脈狹窄患者出現的認知功能減退與腦血管反應性改變，功能區間聯繫發生損害有關。
（二）改善作用及機制
1．CEA可以增加腦血流灌注，改善腦內物質能量代謝：Ghogawala等通過對24例單側頸動脈狹窄患者的研究發現，術前大腦中動脈血流信號減弱的患者，在接受CEA後，大腦中動脈血流信號增加，並且這些患者認知功能均有明顯改善。Heyer等也發現症狀性頸動脈狹窄患者在CEA後腦血流信號明顯增加，同時還發現術前大腦中動脈搏動指數小於0.8的患者，術後腦血流信號增加更明顯，認知功能改善也更明顯。Yamashita等認為，結合術前腦血流灌注信號和腦皮質中樞型苯二氮卓受體可以較好預測CEA對患者術後認知功能的影響。Saito等在研究中發現CEA可以改變腦內物質代謝，如腦內N-乙醯門冬氨酸與肌酸的比值，從而對認知功能產生影響。
2.CEA可降低腦卒中發生率：CREST研究顯示，頸動脈狹窄患者接受CEA治療後，10年隨訪期內卒中發生率僅為5.6%，其中致死性卒中發生率為1.1%，短暫性腦缺血發作占4.5%，因為腦卒中的發生率降低，所以減少了患者認知功能損傷的幾率。
3.CEA術後常規服用他汀類藥物可穩定斑塊：Heyer等對585例CEA患者進行前瞻性觀察研究，經Cox比例風險模型分析發現，術後未服用他汀類藥物患者相較于服用他汀類藥物患者，發生早期認知功能障礙的危險比為1.61。
4.CEA可改善腦白質部分各向異性：證據表明，腦白質異常是卒中和血管性認知功能障礙的潛在危險因素。Sato等研究發現，在CEA術後認知功能改善的患者中，腦白質部分各向異性值有明顯增加。
（三）惡化作用及機制
1.CEA術中阻斷頸內動脈引起腦灌注減低：Mergeche等[31]檢測124例患者CEA術中阻斷頸內動脈時大腦中動脈平均血流速度（mean flow velocity of middle cerebral artery MCA-MV），發現術後認知功能損害的患者中MCA-MV值明顯低於未發生認知損害的患者[(33.1±13.7)cm/s 比(39.6±16.0)cm/s,P=0.02]，同時多變數模型分析也表明，MCA-MV減少的百分率也與認知功能損害有著顯著的關聯[OR為0.05（0.01～0.23）,P<0.001)]。阻斷頸內動脈和頸總動脈會造成暫時性的腦灌注降低，這些可能對神經元造成損傷，從而使患者認知功能減退。
2.CEA圍手術期微栓塞：CEA手術引起的亞臨床微栓塞雖無症狀但很常見，Hitchner等發現27.5%患者在CEA後出現微栓塞，且微栓塞與術後1個月內認知功能損害直接相關。但是關於腦血管微栓塞導致認知功能惡化這一說法仍存在爭議。
3.其他因素：Mracek等發現全身麻醉患者，術後一天的認知功能相較於術前有明顯的降低（P<0.05）。Heyer等進行一項佇列研究，通過多變數回歸模型發現ApoE-4等位元基因是認知功能障礙的獨立危險因素，術後1天[OR為 2.24 (1.29～3.84),P=0.004]；術後1個月[OR為3.14 （1.53-6.38）,P=0.002）。喬彤等[35]將CEA患者分為糖尿病組和無糖尿病組進行線性回歸分析，發現糖尿病患者在蒙特利爾認知評估測試中較差（非糖尿病22.4±1.5 比 糖尿病21.2±1.3,P=0.010），表明糖尿病對CEA術後認知功能有不利影響。
四、總結
CEA在解除頸動脈狹窄、預防腦卒中的作用毋庸置疑，近年來其對臨床症狀的影響日益受到關注，越來越多的報導從多方面證實CEA可改善患者的視覺、聽覺及認知功能，但結果存在爭議、具體機制尚不明確。
綜合分析各項臨床試驗，可以發現造成各家結論不一的原因多是方法學問題。首先，患者術前的症狀基線水準差異常被忽視；其次，多數試驗缺乏對照組，或者對照組由不相關疾病患者或是健康人組成；第三，不同的隨訪時間以及評價指標對結論有重要影響。因此為探究CEA對患者症狀改善的作用，需要更多優質的臨床試驗，採用統一的入組標準、規範的試驗流程及完善的評價體系，為臨床決策提供更有力的循證醫學證據。